facebook vkontakte e signs star-full

Зарсио : инструкция по применению

Формы выпуска: раствор
ФТГ: Стимуляторы гемопоэза
Цены в аптеках Москвы
Нет в продаже Аналоги

Состав

на 1 шприц (0,5 мл)

Действующее вещество: филграстим 30 млн. ЕД (0,300 мг) и 48 млн. ЕД (0,480 мг);
Вспомогательные вещества:
глутаминовая кислота 0,736 мг, сорбитол 25,000 мг, полисорбат-80 0,020 мг, натрия гидроксид q.s. до pH, вода для инъекций до 0,5 мл.

Описание

Прозрачный бесцветный или желтоватого цвета раствор

Фармакотерапевтическая группа

Лейкопоэза стимулятор

Код АТХ

L03AA02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот, или рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (р-ч Г-КСФ). Он вырабатывается штаммом К12 Escherichia coli, в геном которого методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) человека. Человеческий Г-КСФ регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Применение филграстима сопровождается значительным увеличением числа нейтрофилов в сосудистом русле в течение 24 ч, а также небольшим увеличением числа моноцитов. В отдельных случаях также отмечается увеличение числа эозинофилов и базофилов, однако у части пациентов эозинофилия и базофилия могут присутствовать до начала лечения.

Увеличение числа нейтрофилов при применении филграстима в диапазоне рекомендованных доз носит дозозависимый характер. Высвобождающиеся нейтрофилы обладают нормальной или повышенной функциональной активностью, что подтверждается при проведении тестов хемотаксиса и фагоцитоза.

По окончании терапии число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50 % в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих 1-7 дней. Так же, как и другие факторы стимуляции гемопоэза, в исследованиях in vitro показано, что Г-КСФ обладает способностью стимулировать клетки эндотелия, поскольку они имеют специфические рецепторы к Г-КСФ. В то же время установлено, что Г-КСФ является индуктором ангиогенеза эндотелиальных клеток сосудов и ускоряет транспорт нейтрофилов через эндотелий сосудов.

Применение филграстима у больных, получающих цитотоксические лекарственные препараты, сопровождается значительным снижением частоты, выраженности и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении и позволяет применять антибиотики в более низких дозах по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию. Снижает необходимость и длительность стационарного лечения у больных после индукционной химиотерапии миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Частота случаев повышения температуры тела не снижалась у больных после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение препарата Зарсио® как в монотерапии, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток.

Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней.

Трансплантация ПСКК так же может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью препарата Зарсио®, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, снижает риск геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Применение препарата Зарсио® у детей и взрослых с тяжелой врожденной нейтропенией (периодической, идиопатической) стимулирует устойчивое увеличение числа активных нейтрофилов в периферической крови и снижение частоты инфекционных и других осложнений.

Применение препарата Зарсио® у больных ВИЧ-инфекцией поддерживает число нейтрофилов в пределах нормальных значений, что позволяет соблюдать необходимый режим дозирования антиретровирусных препаратов и средств миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата Зарсио® не отмечено.

Фармакокинетика

Объем распределения в системном кровотоке около - 150 мл/кг. При подкожном и внутривенном введении в рекомендованных дозах концентрация филграстима в плазме крови сохраняется выше 10 нг/мл в течение 8-16 часов; и отмечена прямая линейная зависимость между введенной дозой филграстима и его концентрацией в плазме крови.

Выведение филграстима не имеет линейной зависимости, скорость выведения препарата снижается при увеличении дозы препарата. Основной путь выведения филграстима осуществляется с участием нейтрофилов, при этом клиренс увеличивается при более высоких дозах препарата. Скорость выведения филграстима повышается при повторном применении препарата до тех пор, пока растет число нейтрофилов.

Период полувыведения (T1/2) филграстима после однократного подкожного введения составляет от 2,7 ч. (1,0 млн. Ед/кг, 10 мкг/кг) до 5,7 ч. (0,25 млн. Ед/кг, 2,5 мкг/кг) и через 7 дней применения составляет 8,5 – 14 ч, соответственно. Длительная терапия филграстимом более 28 дней у больных после аутологичной трансплантации костного мозга не сопровождалась кумуляцией препарата, и имела сопоставимые значения T1/2.

Показания к применению

  • Сокращение продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов), а также сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, что считается фактором повышенного риска длительной тяжелой нейтропении. Эффективность и безопасность филграстима сопоставимы при проведении цитотоксической химиотерапии у детей и взрослых.
  • Мобилизация периферических стволовых клеток (ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии, а также мобилизация периферических стволовых клеток у здоровых доноров (аллогенные ПСКК).
  • Наследственная периодическая или идиопатическая нейтропения у взрослых и детей с абсолютным числом нейтрофилов 0,5 х 109/л и менее, при указании в анамнезе на тяжелые рецидивирующие инфекции, длительное лечение филграстимом показано для увеличения числа нейтрофилов и для снижения частоты и продолжительности нежелательных эффектов, связанных с инфекционными осложнениями.
  • Профилактика бактериальных инфекций и лечение стойкой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов равное 1,0 х 109/л и менее) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других способов лечения.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе;
  • Повышенная чувствительность к альбумину и компонентам крови в анамнезе в случаях добавления альбумина в растворы для внутривенных инфузий;
  • Наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол);
  • Тяжелая наследственная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения;
  • Препарат не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
  • Одновременная лучевая или химиотерапия;
  • Терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН);
  • Период новорожденности.
С осторожностью

Миелодиспластический синдром, хронический миелолейкоз, вторичный острый миелобластный лейкоз (у пациентов в возрасте до 55 лет, без цитогенетических аномалий), превышение надира (числа лейкоцитов в анализе крови >50 x 109/л, для мобилизации ПСКК - >70 x 109/л), у пациентов, которые получают высокие дозы препаратов химиотерапии по поводу злокачественных новообразований (риск усиления токсических эффектов), одновременное применение однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов (риск тяжелой тромбоцитопении и анемии), у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников (менее 2,0 х 106 CD34+ клеток/кг - применение недостаточно изучено), тромбоцитопения (с числом тромбоцитов в анализе крови менее 100000/мм3), спленомегалия (риск разрыва селезенки), инфильтративное поражение легких (риск развития/ прогрессирования инфильтративной пневмонии), серповидноклеточная болезнь, нейтропения, обусловленная поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями (лимфома) (эффективность монотерапии не установлена).

Применение при беременности и в период лактации

Данные о применении филграстима в период беременности ограничены. Имеются указания, свидетельствующие о возможном прохождении филграстима через плацентарный барьер. В исследованиях на животных применение филграстима не сопровождалось тератогенным воздействием. Отмечена повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

При назначении филграстима беременным следует внимательно оценивать соотношение польза-риск, сопоставив ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода.

Не установлено, проникает ли филграстим в грудное молоко. Поэтому, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозировка

Терапия препаратом Зарсио® может проводиться при взаимодействии с врачами онкологического центра, которые имеют опыт применения препарата, содержащего гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), а также опыт лечения больных с гематологическими заболеваниями, в лечебном учреждении, где имеется необходимое диагностическое оборудование.

Процедуры мобилизации и афереза должны проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, имеющими надлежащий опыт работы в данной области и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза. Препарат Зарсио® выпускается в следующих дозах: 30 млн. ЕД/0,5 мл (0,300 мг) и 48 млн. ЕД/0,5 мл (0,480 мг).

Цитотоксическая химиотерапия

Рекомендуемая суточная доза препарата Зарсио® составляет 0.5 млн. ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела.
Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии.

Препарат Зарсио® вводят ежедневно до тех пор, пока общее число нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза сроки лечения могут быть значительно увеличены (до 38 дней) и определяются в зависимости от вида, дозы и схемы применявшейся цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 дня после начала лечения препаратом Зарсио®. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Зарсио® до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение препаратом до перехода числа нейтрофилов через надир.

Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга
Рекомендуемая начальная доза препарата Зарсио® – 1,0 млн. ЕД /кг (0,010 мг) массы тела в сутки. Первую дозу Зарсио® следует вводить не ранее, чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позже, чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

Корректировка дозы
После максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу препарата Зарсио® необходимо скорректировать в зависимости от изменения числа нейтрофилов следующим образом.

Таблица 1.
Подбор дозы препарата Зарсио® в ответ на достижение надира
АЧН > 1,0 x 109/л в течение 3 дней подряд Снижение дозы до 0,5 млн. ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки
АЧН > 1,0 x 109/л в течение последующих 3 дней подряд Отмена препарата
Если во время лечения АЧН снижается до 9/л, дозу препарата Зарсио® вновь увеличивают в соответствии с вышеприведенной схемой

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)

Больные, получающие миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК M
Для мобилизации ПСКК при применении препарата Зарсио® в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1,0 млн. ЕД/кг (0,010 мг/кг) массы тела в сутки в течение 5-7 дней подряд. Проводят 1-2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу препарата Зарсио® до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза препарата Зарсио® составляет 0,5 млн. ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый надир и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания АЧН с 9/л до >5,0х109/л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.

Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией ПСКК Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у здоровых доноров рекомендуемая доза препарата Зарсио® составляет 1,0 млн. ЕД/кг (0,010 мг/кг) массы тела в сутки п/к в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости продолжают до 6-го дня с целью получения 4 x 106 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Врожденная нейтропения
Рекомендуемая начальная доза 1,2 млн. ЕД/кг (0,012 мг/кг) массы тела в сутки однократно или дробными дозами.

Идиопатическая и периодическая нейтропения
Рекомендуемая начальная доза 0,5 млн. ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки однократно или дробными дозами.

Подбор дозы препарата
Препарат Зарсио® вводят ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1,5х109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. Впоследствии каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5х109/л до 10х109/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг в сутки. Суточная доза Зарсио® не должна превышать 24 мкг/кг.

ВИЧ-инфекция

Восстановление числа нейтрофилов
Рекомендуемая начальная доза препарата Зарсио® - 0,1 млн. ЕД/кг (0,001 мг/кг) массы тела в сутки с увеличением дозы максимально до 0,4 млн. ЕД/кг (0,004 мг/кг) массы тела до нормализации числа нейтрофилов (АЧН > 2,0 x 109/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. В редких случаях ( Поддержание нормального числа нейтрофилов
После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 0,300 мг/сутки 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов > 2.0 х 109/л.

Особые категории больных

Больные с нарушениями функции почек/ печени
Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми здоровых добровольцев.

Дети с тяжёлой хронической нейтропенией (ТХН) и злокачественными новообразованиями
При применении в детской практике у больных с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности Зарсио® не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Пожилые пациенты
В связи с ограниченным числом больных пожилого возраста в клинических исследованиях, особые рекомендации по применению препарата Зарсио® у больных пожилого возраста отсутствуют. Дополнительных исследований у данной категории больных не проводилось.

Способ введения

Цитотоксическая химиотерапия
Препарат Зарсио® применяют в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий в течение 30 минут 1 раз в день. Дополнительные указания по разведению препарата в 5% растворе (50 мг/мл) декстрозы для внутривенного введения приведены в разделе «Особые указания». В большинстве случаев предпочтителен подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных в отношении применения многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного индивидуально.

Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга
Препарат Зарсио® разводят в 20 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы и применяют в виде короткой внутривенной инфузии в течение 30 минут либо длительной подкожной или внутривенной инфузии в течение 24 часов. Дополнительные указания по разведению препарата в 5% растворе (50 мг/мл) декстрозы для внутривенной инфузии приведены в разделе «Особые указания».

Мобилизация ПСКК
Подкожное введение.
Для мобилизации ПСКК пациентам, которым проводят миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК, препарат Зарсио® может также вводится в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 часов. Перед инфузией препарат разводят в 20 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы. Дополнительные указания по разведению препарата в 5% растворе (50 мг/мл) декстрозы для инфузии приведены в разделе «Особые указания».

ТХН/ВИЧ-инфекция
Подкожное введение.
Начальная доза 0,1-0,4 млн. ЕД (0,001-0,004 мг/кг) однократно подкожно до нормализации числа нейтрофилов (обычно в течение 2 дней). После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза – 30 млн. ЕД (0,300 мг) в сутки через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Зарсио® для поддержания числа нейтрофилов > 2,0 x 109/л.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (? 1/10), часто (от ?1/100 до Онкологические пациенты
В клинических исследованиях применение филграстима не приводило к повышению частоты развития нежелательных реакций цитотоксической терапии.

Нарушения со стороны иммунной системы


часто: реакции гиперчувствительности1, включая анафилактические реакции, кожную сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и снижение артериального давления (АД);
нечасто: реакция трансплантат против хозяина2.

1 нежелательные реакции возникали после в/в введения препарата. В некоторых случаях наблюдались рецидивы при возобновлении лечения.

При возникновении серьезной аллергической реакции прием препарата следует временно прекратить. 2 имеются сообщения о смертельных исходах у пациентов, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
нечасто: спленомегалия, разрыв селезенки (в т.ч. с летальным исходом), серповидно-клеточный криз (у пациентов с серповидно-клеточной болезнью).

Нарушения со стороны нервной системы
очень часто: головная боль.

Нарушения со стороны сосудов
часто: снижение АД;
нечасто: синдром повышенной проницаемости капилляров (см. раздел «Особые указания»), вено-окклюзионная болезнь, увеличение объема циркулирующей крови.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
очень часто: боль в горле, кашель, одышка;
часто: кровохарканье;
нечасто: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), дыхательная недостаточность, отек легких*, интерстициальная болезнь легких*, легочное кровотечение, инфильтраты в легких*.

* в некоторых случаях данные нежелательные явления приводили к остановке дыхания или к острой дыхательной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто: сыпь, алопеция;
нечасто: синдром Свита (острый фебрильный дерматоз, связь с приемом филграстима не установлена), кожный васкулит (при длительном применении, механизм развития у пациентов, получающих филграстим, неизвестен).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
очень часто: боли в костях*, суставах и мышцах (слабые или умеренные);
нечасто: обострение ревматоидного артрита. * включает в себя боль в костях, спине, конечностях, груди, шее.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта
очень часто: тошнота, рвота, запоры, диарея.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
часто: дизурические расстройства;
нечасто: изменение в анализе мочи. Лабораторные и инструментальные данные
очень часто: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (Г-ГТ), повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: астения, воспаление слизистых оболочек, повышенная утомляемость, снижение аппетита;
нечасто: боль, псевдоподагра.

Доноры

Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
очень часто: лейкоцитоз (>50 х 109/л у 41 % здоровых доноров), транзиторная тромбоцитопения (9/л у 35 % здоровых доноров) - как следствие фармакологического действия филграстима;
часто: спленомегалия (бессимптомная, в т.ч. с летальным исходом);
нечасто: разрыв селезенки (в т.ч. с летальным исходом), серповидно-клеточный криз.

Нарушения со стороны нервной системы
очень часто: головная боль.

Нарушения со стороны сосудов
нечасто: синдром повышенной проницаемости капилляров (как правило, у пациентов с распространенными злокачественными опухолями, сепсисом, многократно проходивших химиотерапию или аферез).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: одышка;
нечасто: легочное кровотечение, инфильтраты в легких, кровохарканье, гипоксические состояния.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
очень часто: боли в костях*, суставах и мышцах (транзиторные);
нечасто: обострение ревматоидного артрита.
* включает в себя боль в костях, спине, конечностях, груди, шее.

Лабораторные и инструментальные данные
часто: повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы;
нечасто: повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Пациенты с ТХН

Нежелательные реакции, ассоциированные с применением филграстима возникали с частотой менее 2 %, включали реакцию в месте введения, головную боль, гепатомегалию, артралгию, алопецию, остеопороз, кожный васкулит и сыпь.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
очень часто: анемия, спленомегалия (прогрессирующая в ряде случаев вплоть до развития тромбоцитопении и/или разрыва селезенки);
часто: тромбоцитопения, разрыв селезенки;
нечасто: серповидно-клеточный криз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто: сыпь;
часто: алопеция, кожный васкулит;

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
очень часто: боли в костях1, суставах и мышцах (слабые или умеренные), артралгия;
часто: остеопороз2.

1 включает в себя боль в костях, спине, конечностях, груди, шее.
2 также у пациентов детского возраста с ТХН, получающих длительное лечение филграстимом, описаны частые случаи уменьшения плотности костной ткани и развития остеопороза.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
часто: гематурия;
нечасто: протеинурия.

Лабораторные и инструментальные данные
очень часто: повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: головная боль, носовое кровотечение, диарея, гепатомегалия;
часто: боль в месте инъекции, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
часто: спленомегалия1;
нечасто: серповидно-клеточный криз. 1Менее чем у 3 % пациентов с ВИЧ-инфекцией, во всех случаях её выраженность носила минимальный или умеренный характер, клиническое течение было доброкачественным, ни у одного из пациентов не было зафиксировано развития гиперспленизма, не возникло потребности в выполнении спленэктомии. В связи с тем, что спленомегалия часто встречается у ВИЧ-инфицированных пациентов, связь с применением филграстима не установлена.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы
очень часто: боль в костях1, суставах и мышцах.

1включает в себя боль в костях, спине, конечностях, груди, шее.

Передозировка

Симптомы передозировки филграстимом неизвестны. Отмена препарата, как правило, приводит к снижению количества циркулирующих нейтрофилов на 50 % в течение 1-2 дней, нормализация их количества происходит в течение 1-7 дней.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Безопасность и эффективность введения препарата

Зарсио® в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать препарат Зарсио® в интервале за 24 часа до или после введения этих препаратов не рекомендуется. При одновременном назначении препарата Зарсио® и фторурацила, тяжесть нейтропении может усилиться. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно. Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата Зарсио® при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились. Вследствие фармацевтической несовместимости препарат Зарсио® нельзя смешивать с раствором натрия хлорида 0,9%.

Особые указания

Лечение препаратом Зарсио® должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

На фоне применения филграстима возможно развитие реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, в том числе при первом введении препарата. Не следует назначать препарат пациентам с наличием известной гиперчувствительности к филграстиму. В случае развития подобных реакций препарат следует отменить. Как и все препараты белковой природы, филграстим обладает потенциальной иммуногенностью, следствием чего является возможность образования антител к препарату. Частота образования антител к филграстиму является низкой; их выработка не ассоциирована со снижением эффективности применения препарата. Цитотоксическая химиотерапия

Рост злокачественных клеток
В связи с тем, что Г-КСФ может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, рекомендуется учитывать следующую информацию. Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио® у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миелолейкозом не установлены. Поэтому при указанных заболеваниях применение препарата Зарсио® не показано. Особое внимание необходимо при проведении дифференциального диагноза между бласт-трансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом (ОМЛ). Поскольку данные о безопасности и эффективности препарата Зарсио® для пациентов с вторичным ОМЛ ограничены, препарат Зарсио® следует назначать с осторожностью. Безопасность и эффективность препарата Зарсио®, впервые назначенного пациентам с ОМЛ в возрасте до 55 лет с благоприятными цитогенетическими свойствами [t(8; 21), t(l 5; 17) и inv(16)], не установлены. Имеются сведения о нечастых случаях развития спленомегалии и разрыва селезенки у онкологических пациентов.

Некоторые случаи разрыва селезенки сопровождались летальными исходами. В связи с этим необходимо учитывать риск увеличения или разрыва селезенки у таких пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.

Лейкоцитоз
Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100 х 109/л менее чем у 5 % пациентов, получающих суточную дозу препарата Зарсио® более 0,3 млн. ЕД/кг (0,0003 мг/кг) массы тела. Нет сведений о каких-либо побочных эффектах, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения препаратом Зарсио® необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превысит 50 х 109/л после достижения ожидаемого надира, следует немедленно отменить препарат. Если препарат Зарсио® применяется для мобилизации ПСКК, его необходимо отменить или сократить дозу при увеличении числа лейкоцитов до >70 х 109/л.

Риск, связанный с повышением дозы проводимой химиотерапии
Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих высокие дозы химиопрепаратов, поскольку значимый дополнительный эффект применения высоких доз на исход заболевания не подтвержден, но высока вероятность более выраженного токсического воздействия на сердечно¬сосудистую систему, органы дыхания, нервную систему и кожу (см. инструкции по медицинскому применению применяемых химиотерапевтических препаратов).

Монотерапия препаратом Зарсио® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии с назначенными схемами) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии возрастает. Рекомендуется регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови, как гематокрит и количество тромбоцитов.

Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызывать тяжелую тромбоцитопению. При применении препарата Зарсио® для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией. Другие меры предосторожности Эффективность препарата Зарсио® у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучена.

Препарат Зарсио® повышает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со снижением числа клеток-предшественников (например, в результате лечения интенсивной лучевой терапией или химиотерапией, либо вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество образующихся нейтрофилов может быть ниже. Имеются данные о развитии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и летальных исходах у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)
Не проводилось проспективных рандомизированных исследований, посвященных выбору оптимального метода мобилизации (филграстим в монотерапии или в комбинации с миелосупрессивной терапией). Выбор метода мобилизации должен осуществляться с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами
У пациентов, которым ранее проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия, на фоне применения препарата Зарсио® для мобилизации ПСКК может не происходить увеличения числа ПСКК, достаточного до upрекомендуемой минимальной концентрации (>2,0 х 106 CD34+ клеток/кг) или повышения скорости восстановления тромбоцитов. Некоторые цитотоксические средства обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут оказывать отрицательное воздействие на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалан, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина или кармустина с филграстимом эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения пациента. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения препаратов химиотерапии в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих применения клеток-предшественников.

Оценка количества ПСКК
При оценке числа ПСКК, мобилизованных у пациентов на фоне применения препарата Зарсио®, особое внимание следует уделить методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа по количеству CD34+ клеток различаются в зависимости от выбранного метода, поэтому нужно с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.

Статистический анализ показал, что существует сложная, но устойчивая взаимосвязь между количеством введенных в реинфузию CD34+ клеток и скоростью восстановления числа тромбоцитов после применения высоких доз препаратов химиотерапии. Минимальное количество >2,0 х 106 CD34+ клеток/кг приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+ клеток, превосходящее указанное значение, сопровождается более быстрой нормализацией; если количество клеток не достигает данной концентрации, восстановление показателей крови происходит медленнее.

Здоровые доноры перед проведением аллогенной трансплантации ПСКК
Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата для здоровых доноров и может проводиться исключительно с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Мобилизация ПСКК может назначаться только донорам, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток, с особым вниманием к гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио® у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась.

Сообщалось об очень частых случаях развития тромбоцитопении у здоровых доноров. Необходимо строго контролировать количество тромбоцитов. Транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9/л) после назначения Зарсио® и проведения лейкафереза наблюдалась у 35 % доноров. Среди них отмечено 2 случая тромбоцитопении с количеством тромбоцитов 9/л после проведения лейкафереза. Если требуется проведение более одного сеанса лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать состояние доноров с количеством тромбоцитов менее 100 х 109/л; при количестве тромбоцитов менее 75 х 109/л аферез не рекомендуется.

Лейкаферез не следует проводить донорам, принимающим антикоагулянты или имеющим нарушения гемостаза.

Следует отменить или снизить применяемую дозу препарата Зарсио®, если количество лейкоцитов увеличивается >70 х 109/л.

У доноров, получающих Г-КСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации.

У здоровых доноров, применявших Г-КСФ, отмечались случаи преходящих цитогенетических изменений. Значимость данных проявлений не известна.

Наблюдение за безопасностью применения препарата Зарсио® у здоровых доноров продолжается. В настоящее время нельзя исключить риск развития злокачественного миелоидного клона у доноров. Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза, рекомендуется осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения препарата Зарсио® в отдаленный период. Имеются сведения о частых, в основном, бессимптомных случаях развития спленомегалии, а также о нечастых случаях разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов, получавших Г-КСФ. Некоторые случаи разрыва селезенки сопровождались летальными исходами. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезенки (при клиническом осмотре и методом УЗИ). Следует учитывать риск разрыва селезенки у доноров и/или пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.

В пострегистрационный период у здоровых доноров отмечены очень редкие случаи неблагоприятного влияния на органы дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтративные изменения в легких, одышка и гипоксия). При подозрении на наличие перечисленных симптомов необходимо рассмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата и необходимость назначения соответствующего лечения.

Реципиенты аллогенных ПСКК, полученных при мобилизации, стимулированной препаратом Зарсио®
Согласно имеющимся данным, иммунологическое взаимодействие аллогенного трансплантата ПСКК может быть связано с более высоким риском развития острой и хронической РТПХ при сравнении с трансплантацией костного мозга. У пациентов, получающих высокодозную химиотерапию перед трансплантацией, описаны случаи развития вено-окклюзионной болезни.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Количество клеток крови
Сообщалось о частых случаях развития тромбоцитопении. Необходимо строго контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии препаратом. Если у пациента выявлена тромбоцитопения, и количество тромбоцитов на протяжении длительного времени составляет менее 100000/мм3, следует рассмотреть вопрос о кратковременной отмене Зарсио® или уменьшении его дозы. Возможны и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Развитие острого лейкоза или МДС
Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, МДС и миелолейкоз. До начала лечения следует провести общий клинический анализ с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, определить морфологию костного мозга и кариотип. Во время клинических исследований у небольшого числа (приблизительно 3 %) пациентов с ТХН, получавших филграстим, наблюдали МДС или лейкоз. Эти результаты получены только при наблюдении пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкоз - наиболее частые осложнения ТХН, и их связь с терапией филграстимом не определена. Примерно у 12 % пациентов с исходно неизмененными цитогенетическими показателями при повторном обследовании обнаруживали изменения, в т. ч. моносомию в 7 паре хромосом.

Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить соотношение польза-риск от продолжения терапии препаратом Зарсио®; прием препарата следует отменить в случае развития МДС или лейкоза.

В настоящее время неясно, провоцирует ли длительное применение препарата Зарсио® развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоза у пациентов с ТХН. Рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга. Филграстим не следует назначать пациентам с ТХН, у которых выявляются признаки развития лейкоза.

Другие меры предосторожности
Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции. Сообщалось об очень частых случаях развития спленомегалии и разрыве селезенки. В связи с этим необходимо учитывать риск увеличения или разрыва селезенки у пациентов с ТХН при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча. Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с лечением препаратом Зарсио®. Во время клинических исследований у 31 % пациентов при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение размеров селезенки выявляется вскоре после начала лечения филграстимом и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозы препарата Зарсио® замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3 % пациентов может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре. У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

ВИЧ-инфекция

Количество клеток крови
Необходимо строго контролировать абсолютное число нейтрофилов (АЧН), особенно в течение первых недель терапии препаратом Зарсио®. У некоторых пациентов может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АЧН при начальной дозе Зарсио®. В течение первых 2-3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно измерять АЧН. Впоследствии АЧН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении препарата Зарсио® в дозе 30 млн. ЕД/день (0,300 мг/день) у пациента во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АЧН. С целью определения минимального АЧН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением препарата Зарсио®.

Сообщалось о частых случаях развития спленомегалии у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Следует учитывать риск увеличения или разрыва селезенки у пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.

Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных препаратов
Монотерапия препаратом Зарсио® не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне приема миелосупрессивных препаратов. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных препаратов в сочетании с терапией Зарсио® риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль развернутого анализа крови.

Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых образований
Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как Mycobacterium avium complex, или злокачественными новообразованиями, например, лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного происхождения или злокачественного новообразования, одновременно с применением препарата Зарсио® для лечения нейтропении необходимо назначение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения Зарсио® при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.

У пациентов с серповидноклеточной болезнью отмечены случаи развития острого гемолитического криза (увеличения числа измененных клеток), иногда с летальным исходом. Пациентам с серповидноклеточной болезнью необходимо с осторожностью назначать препарат Зарсио®.

Другие меры предосторожности
Имеются сообщения о редких случаях неблагоприятного воздействия на органы дыхания, в частности, о развитии интерстициальной пневмонии на фоне применения Г-КСФ. Пациенты, недавно перенесшие инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышка, в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности, позволяет предположить наличие ОРДС. В случае выявления ОРДС применение препарата Зарсио® прекращают и назначают соответствующее лечение.

Пациентам с сопутствующей костной патологией и остеопорозом при длительном (более 6 месяцев) применении препарата Зарсио® рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.

Наблюдались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров (Болезнь Кларксона), клинические проявления которого включают снижение артериального давления, гипоальбуминемию, генерализованные отеки и гемоконцентрацию.

Пациенты, у которых отмечаются вышеуказанные признаки, должны тщательно наблюдаться, может понадобиться интенсивная терапия. При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей. После отмены терапии препаратом Зарсио®, как правило, наблюдается снижение числа циркулирующих нейтрофилов примерно на 50 % в течение 1-2 дней. Их количество нормализуется в течение 1-7 дней. Не выявлено различий в безопасности и эффективности применения препарата у детей и лиц старше 65 лет по сравнению с взрослыми старше 18 лет.

Рекомендации перед применением


Перед применением препарата проводят визуальный контроль содержимого в предварительно заполненном шприце. Раствор должен быть прозрачным, без видимых частиц. Препарат не содержит консервантов. Во избежание микробной контаминации, следует учитывать, что препарат Зарсио® в предварительно заполненном шприце предназначен только для однократного использования.

Рекомендации по разведению препарата


Препарат Зарсио® можно вводить в разведенном виде в 5% (50 мг/мл) растворе декстрозы. Разведение препарата осуществляют непосредственно перед введением, однако разведение его до концентрации менее 0,2 млн. ЕД/ мл (0,002 мг/мл) не рекомендуется. При разведении в концентрации 1,5 млн. ЕД/мл (0,015 мг/мл) необходимо дополнительно добавить человеческий альбумин до достижения концентрации 2 мг/мл. Например, для достижения объема раствора 20 мл и общей дозы препарата Зарсио® 30 млн. ЕД (0,300 мг), необходимо дополнительное добавление раствора альбумина в объеме 200 мг/мл (20% раствор).

При разведении в растворе декстрозы препарат не поглощается стеклом и другими материалами, используемыми для инфузионного введения.

Запрещается использовать раствор хлорида натрия для разведения препарата Зарсио®!


Однократно в течение срока годности препарат можно хранить при температуре не выше 25°С в течение 72 ч. После разведения использовать в течение 24 ч.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами


Не отмечено случаев неблагоприятного влияния препарата Зарсио® на скорость психомоторных реакций; не установлено влияния препарата на способность к управлению автотранспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и подкожного введения 30 млн. ЕД/0,5 мл, 48 млн. ЕД/0,5 мл

Первичная упаковка
По 0,5 мл препарата (30 млн. ЕД и 48 млн. ЕД) в шприце из бесцветного прозрачного боросиликатного стекла тип I вместимостью 1 мл, снабженном ограничителем хода поршня из бромбутилкаучука серого цвета, покрытого фторполимером, и несъемной (интегрированной в корпус шприца) иглой для подкожных инъекций из нержавеющей стали с резиновым защитным колпачком и колпачком из полипропилена, а также специальным колпачком безопасности для иглы после проведенной инъекции (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности) или без такового.

Вторичная упаковка
По 1, 2 или 3 шприца в блистер.
По 1 или 2 блистера с 1 шприцом вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
По 1 блистеру с 2 шприцами и 1 блистеру с 3 шприцами вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
По 2 блистера с 2 шприцами и 2 блистера с 3 шприцами вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.
Рекомендуется хранение в картонной пачке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Примечание: возможно однократное хранение препарата при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение 72 ч. По истечении 72 ч препарат использовать не рекомендуется, и он должен быть утилизирован.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Держатель РУ: Сандоз ГмбХ, Кундль, А-6250,
Биохемиштрассе, 10,
Австрия; Производитель: Ай Ди Ти
Биологика ГмбХ, Ам
Фармпарк 06861 Дессау-Росслау Германия.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3.

Оцените инструкцию:

Цены в аптеках
Регион Москва Местоположение

Препарат отсутствует в продаже. Попробуйте выбрать другой регион.

Аналоги

Лейкостим

Биокад Россия
  • раствор 300мкг/мл 1мл (шприц) ×1 для инъекций • по рецепту
    1 877,00 – 1 878,00 руб.

Нейпомакс

Фармстандарт-УфаВИТА Россия
  • раствор 30000000ЕД/мл 1мл ×5 для инъекций • по рецепту
    4 542,00 руб.
  • раствор 30000000ЕД/мл 1,6мл ×5 для инъекций • по рецепту
    6 625,00 руб.

Теваграстим

Тева ФП Израиль
  • раствор 60000000МЕ/мл 0,5мл ×1 для инъекций • по рецепту
    2 443,00 руб.
  • раствор 60000000МЕ/мл 0,8мл ×1 для инъекций • по рецепту
    3 570,00 – 3 573,00 руб.
Продолжая пользоваться ресурсом, вы соглашаетесь с условиями Политики обработки персональных данных.
Этот сайт использует cookies
Понятно