Верапамил Биосинтез : инструкция по применению

Верапамил

раствор для внутривенного введения

Активное вещество:
Верапамила гидрохлорид	- 2,5 мг
Вспомогательные вещества:
Натрия хлорид	- 8,5 мг
Лимонной кислоты моногидрат	- 18,49 мг
1 М раствор натрия гидроксида	- 0,175 мл
0,1 М раствор хлористоводородной кислоты	- 0,120 мл
Вода для инъекций	- до 1 мл

Прозрачная бесцветная жидкость.

Блокатор "медленных" кальциевых каналов

АТХ C08DA01 Верапамил

Фармакодинамика

Верапамил блокирует трансмембранное поступление ионов кальция (и, возможно, ионов натрия) в клетки проводящей системы миокарда и гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Антиаритмическое действие верапамила вероятно связано с его воздействием на "медленные" каналы в клетках проводящей системы сердца.

Электрическая активность синоатриального и атриовентрикулярного узла в значительной степени зависит от поступления в клетки кальция по "медленным" каналам. Ингибируя это поступление кальция, верапамил замедляет атриовентрикулярное проведение и увели­чивает эффективный рефрактерный период в AV-узле пропорционально частоте сердеч­ных сокращений. Этот эффект приводит к снижению частоты сокращений желудочков у больных с мерцательной аритмией и/или трепетанием предсердий. Прекращая повторный вход возбуждения в атриовентрикулярном узле, верапамил может восстановить правиль­ный синусовый ритм у больных с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией, вклю­чая синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта. Верапамил не оказывает влияния на проведение по дополнительным проводящим путям, не влияет на неизмененный потенциал действия предсердий и время внутрижелудочкового проведения, но снижает амплитуду, скорость деполяризации и проведения в измененных волокнах предсердий. Верапамил не вызывает спазма периферических артерий и не изменяет общее содержание кальция в плазме крови.

Максимум терапевтического действия отмечается через 3-5 минут после болюсного внут­ривенного введения верапамила.

Фармакокинетика

Подвергается метаболизму при "первичном прохождении" через печень. Связывается с белками плазмы крови на 90%. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер и в грудное молоко (в незначительных количествах).

Быстро метаболизируется в печени путем N-дезалкилирования и О-деметилирования с об­разованием нескольких метаболитов. Накопление препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление действия при курсовом лечении.

Наиболее значимый метаболит - фармакологически активный норверапамил (20% от ги­потензивной активности верапамила). В метаболизме препарата участвуют изоферменты система CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. Период полувыведения двухфазный: около 4 минут - ранний и 2-5 часов - конечный. Выводится почками 70% (в неизменном виде 3-5%), с желчью 25%. Не выводится при гемодиализе.

В условиях внутривенного введения антиаритмическое действие развивается в течение 1-5 мин (обычно менее 2 мин), гемодинамические эффекты - в течение 3-5 мин. Антиаритмическое действие продолжается около 2 ч, гемодинамическое - 10-20 мин. Выводится в ос­новном почками и с фекалиями (около 16%). Проникает в грудное молоко, проходит че­рез плаценту. Быстрое внутривенное введение вызывает гипотензию у матери, приводя­щую к дистрессу плода. При длительном применении понижается клиренс и повышается биодоступность. На фоне тяжелого нарушения функции печени (при печеночной недостаточности) плазменный клиренс уменьшается на 70% и период полувыведения увеличивается до 14-16 ч.

Для лечения наджелудочковых тахиаритмий, в том числе:

- восстановления синусового ритма при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, включая состояния, связанные с наличием дополнительных проводящих путей при син­дроме Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) и Лауна-Ганонга-Левина (LGL);

- контроля частоты сокращений желудочков при трепетании и мерцании предсердий (тахиаритмический вариант) за исключением случаев, когда трепетание или мерцание пред­сердий связано с наличием дополнительных проводящих путей (синдромы WPW и LGL).

Гиперчувствительность, выраженная дисфункция левого желудочка (ЛЖ), атриовентри­кулярная блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма), синдром слабости синусового узла (синдром брадикардии-тахикардии) за исклю­чением пациентов с искусственным водителем ритма, трепетание и фибрилляция предсер­дий и WPW-синдром или синдром Лауна-Ганонга-Левина (кроме больных с кардиостиму­лятором), хроническая сердечная недостаточность (за исключением вызванной наджелу­дочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом), тяжелая артериальная гипо­тензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.) или кардиогенный шок, желудочковая тахикардия с широкими комплексами QRS (>0,12 сек), одновременное применение с колхицином, с бета-адреноблокаторами внутривенно, применение дизопирамида за 48 часов до и 24 часа после введения верапамила, беременность, период лактации.

Артериальная гипотензия, снижение нервно-мышечной передачи (например, мышечная дистрофия Дюшена), атриовентрикулярная (AV) блокада I ст., брадикардия, идиопатиче­ский гипертрофический субаортальный стеноз (ИГСС), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, одновременное применение с сердечными гликозидами, хинидином, флекаинидом, ритонавиром, ловастатином, симвастатином, аторвастатином; пожилой воз­раст, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не исследованы), хроническая сердечная недостаточность, печеночная и/или почечная недостаточность.

Вводить только внутривенно, медленно, на протяжении по крайней мере 2-х минут, при непрерывном контроле электрокардиограммы, частоты сердечных сокращений и артериального давления.

У пациентов пожилого возраста введение осуществляют на протяжении по крайней мере 3-х минут для уменьшения риска нежелательных эффектов.

Для купирования пароксизмальных нарушений ритма сердца или гипертонического криза вводят внутривенно, струйно (под контролем ЭКГ и АД) по 2-4 мл раствора 2,5 мг/мл (5-10 мг). При отсутствии эффекта возможно повторное введение через 30 минут в той же дозе.

Раствор верапамила готовят путем разведения 2 мл раствора препарата 2,5 мг/мл в 100-150 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Часто - 1-10%; иногда - 0,1-1%; редко - 0,01-0,1%; очень редко - менее 0,001%, включая отдельные случаи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

выраженная брадикардия (менее 50 уд/мин), выраженное снижение артериального давления, развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия; редко возможно развитие стенокардии, вплоть до инфаркта миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий), аритмия (в том числе мерцание и трепетание желудочков); при быстром введении - атриовентрикулярная блокада III степени, асистолия, коллапс.

Со стороны центральной нервной системы:

головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания), единичный случай развития паралича (тетрапареза) при условии совместного применения верапамила и колхицина.

Со стороны пищеварительной системы:

тошнота, запор (редко - диарея), гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), повышение аппетита, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Аллергические реакции:

кожный зуд, сыпь, гиперемия кожи лица, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона).

Прочие:

увеличение массы тела; очень редко - агранулоцитоз, гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея, артрит, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации, отек легких, тромбоцитопения бессимптомная, периферические отеки (отечность лоды­жек, стоп и голеней).

Симптомы: выраженное снижение артериального давления, синусовая брадикардия, переходящая в атриовентрикулярную блокаду, иногда асистолию, гипергликемия, ступор, синоатриальная блокада, метаболический ацидоз. Имеются сообщения о летальных исхо­дах в результате передозировки.

Лечение: следует проводить поддерживающую симптоматическую терапию. Для повыше­ния артериального давления назначают вазопрессорные препараты, при атриовентрикуляр­ной блокаде - искусственный водитель ритма, при асистолии - внутривенное введение вазопрессорных препаратов или реанимационные мероприятия. Гемодиализ неэффективен.

Препарат	Возможное лекарственное взаимодействие
Альфа-дреноблокаторы
Празозин	Увеличение Сmах празозина (~40%), не влияет на период полувыведения празозина.
Теразозин	Увеличение AUC теразозина (~24%) и Сmах (~25%).
Антиаритмические средства
Флекаинид	Минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме крови (<~10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови.
Хинидин	Уменьшение перорального клиренса хинидина (~35%).
Средства для лечения бронхиальной астмы
Теофиллин	Уменьшение перорального и системного клиренса теофиллина (~20%). У курящих пациентов уменьшение на ~11%.
Противосудорожные средства
Карбамазепин	Увеличение AUC карбамазепина (~46%) у больных устойчивой парциальной эпилепсией.
Антидепрессанты
Имипрамин	Увеличение AUC имипрамина (~15%). Не влияет на уровень активного метаболита, дезипрамина.
Гипогликемические средства
Глибурид	Увеличивается Сmах глибурида (~28%), AUC (~26%).
Противомикробные средства
Эритромицин	Возможно повышение концентрации верапамила в плазме кро­ви.
Рифампицин	Уменьшение AUC верапамила (~97%), Сmах (~94%), биодоступность ~92%.
Телитромицин	Возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови.
Противоопухолевые средства
Доксорубицин	Увеличение AUC доксорубицина (89%) и Сmах (61%) при приеме верапамила внутрь у больных мелкоклеточным раком легких. Введение верапамила внутривенно у пациентов с про­грессирующими новообразованиями не влияет на фармакоки­нетические параметры доксирубина.
Барбитураты
Фенобарбитал	Увеличение перорального клиренса верапамила - в 5 раз.
Бензодиазепины и другие транквилизаторы
Буспирон	Увеличение AUC буспирона, Сmах - в 3,4 раза
Мидазолам	Увеличение AUC мидазолама (~ в 3 раза) и Сmах (~ в 2 раза).
Бета-адреноблокаторы
Метопролол	Увеличение AUC метопролола (~32,5%) и Сmах (~41%) у боль­ных стенокардией.
Пропранолол	Увеличение AUC пропранолола (~65%) и Сmах (~94%) у боль­ных стенокардией
Сердечные гликозиды
Дигитоксин	Уменьшение общего клиренса (~27%) и экстраренального кли­ренса (~29%) дигитоксина.
Дигоксин	У здоровых добровольцев увеличиваются Сmах дигоксина на ~45-53%, Css дигоксина на ~42% и AUC дигоксина на ~52%.
Иммунологические средства
Циклоспорин	Увеличение AUC, Css, Сmах циклоспорина на ~45%.
Эверолимус	Возможно повышение уровня эверолимуса в плазме крови.
Сиролимус	Возможно повышение уровня сиролимуса в плазме крови.
Такролимус	Возможно повышение уровня такролимуса в плазме крови.
Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)
Аторвастатин	Возможно повышение уровня аторвастатина в плазме крови.
Ловастатин	Возможно повышение уровня ловастатина в плазме крови.
Симвастатин	Увеличение AUC (~в 2,6 раз) и Сmах (~в 4,6 раз) симвастатина.
Агонисты рецепторов ceротонина
Алмотриптан	Увеличение AUC (~20%) и Сmах (~24%) алмотриптана.
Урикозурические средства
Сульфинпиразон	Увеличение клиренса верапамила (~ в 3 раза) и снижение его биодоступности (~60%).
Другие
Грейпфрутовый сок	Увеличение AUC R- (~49%) и S-(~37%) верапамила и Сmах R- (~75%) и S- (~51%) верапамила. Время полувыведения и по­чечный клиренс не изменялись.
Зверобой продырявлен­ный	Уменьшается AUC R- (~78%) и S- (~80%) верапамила с соответствующим понижением Сmах.
Другие виды взаимодействия
Циметидин	Уменьшает клиренс верапамила при внутривенном введении.
	Верапамил как средство, в высокой степени связывающееся с белками плазмы крови, должен применяться с осторожностью при одновременном применении с другими препаратами, обла­дающими подобной способностью. При совместном применении средств для ингаляционной об­щей анестезии и блокаторов "медленных" кальциевых каналов, к которым относится верапамил, следует тщательно титровать дозу средства для ингаляционной общей анестезии до дости­жения необходимого эффекта, чтобы избежать избыточного угнетения сердечно-сосудистой системы. Верапамил может усиливать эффект препаратов, блокирующих нервно-мышечную проводимость (таких как курареподобные и деполяризующие миорелаксанты). Поэтому следует снижать дозу верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении. Возможно повышение нейротоксичности лития. Верапамил также может снижать содержание лития в сыворотке крови у больных, длительно получающих литий. При одновременном применении этих препаратов необходимо тщательное наблю­дение за пациентами.
Празозин, теразозин	Аддитивное антигипертензивное действие.
Ритонавир и другие про­тивовирусные (ВИЧ) средства	Могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови, поэтому дозы верапамила должны быть снижены.
Карбамазепин	Повышение уровня карбамазепина в плазме крови и появление побочных реакций, как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
Рифампицин	Может снижать антигипертензивное действие верапамила.
Колхицин	Является субстратом для изоферментов CYP3А и Р-гликопротеина, которые в свою очередь подавляют метаболизм ве­рапамила. Поэтому при одновременном применении с верапамилом концентрация колхицина в крови может значительно повышаться.
Сульфинпиразон	Может снижать антигипертензивное действие верапамила.
Ацетилсалициловая ки­слота (аспирин)	Увеличение кровоточивости.
Гипотензивные средст­ва, диуретики, вазодилататоры	Усиление антигипертензивного действия.
Гиполипидемические cpедства - Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Симвастатин/ловастатин/ аторвастатин	Одновременное применение с верапамилом может привести к увеличению сывороточных концентраций симвастатина или ловастатина. Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы (т.е. симвастатином, аторвастатином, ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз, которые далее повышают. Если же необходимо назначить ве­рапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо пересмотреть и снизить их дозы соот­ветственно концентрации холестерина в сыворотке крови. Подобной тактики следует придерживаться и при одновремен­ном назначении верапамила с аторвастатином, хотя и не име­ется клинических данных, подтверждающих их взаимодейст­вие.
Флувастатин, правастатин и розувастатин	Не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно. Хотя внутривенный верапамил и применялся совместно с пре­паратами дигиталиса без серьезных побочных эффектов, но, учитывая то, что эти препараты замедляют AV проводимость, необходимо наблюдение за пациентами для своевременного выявления AV блокады или выраженной брадикардии.
Хинидин	Возможно развитие артериальной гипотензии при совместном применении хинидина и верапамила внутривенно, поэтому эту комбинацию лекарственных средств необходимо применять с осторожностью.
Бета-адреноблокаторы	Одновременное внутривенное введение верапамила и бета-адреноблокаторов приводило к серьезным побочным эффектам (выраженная брадикардия), особенно у больных с кардиомио­патией, сердечной недостаточностью или недавно перенесен­ным инфарктом миокарда. Бета-адреноблокаторы нужно на­значать за несколько часов до или через несколько часов после применения верапамила. Не следует назначать дизопирамид за 48 часов до или 24 часа после применения верапамила. При совместном применении верапамила и флекаинида возможно аддитивное действие со снижением сократимости мио­карда, удлинением AV проводимости и реполяризации мио­карда.

Фармацевтическое взаимодействие