Селлсепт : инструкция по применению

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. При передозировке нежелательных явлений дополнительно к нижеописанным не выявлено.

Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к чрезмерной иммуносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга (см. раздел «Особые указания»). В случае развития нейтропении прием препарата Селлсепт

®

должен быть прекращен или снижена доза препарата (см. раздел «Особые указания»). МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Побочное действие

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Данные клинических исследований

Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических (см. раздел «Особые указания»).

Злокачественные новообразования
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0.4-1% больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1.6-3.2% больных, злокачественные новообразования других типов – у 0.7-2.1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

Оппортунистические инфекции
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.

После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г.

Дети (3 месяца – 18 лет)
Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (?10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

У больных пожилого и старческого возраста (?65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательные явления, отмеченные у ?10% и у 3-10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.

*(всего n=1483)

,

**(всего n=578)

,

***(всего n=564)

В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

Пострегистрационное применение препарата

Инфекции: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.

Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт

®

. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.

У пациентов, принимавших Селлсепт

®

, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом (BK virus - associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.

Со стороны крови и иммунной системы: случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт

®

в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Аномалии развития: в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших Селлсепт

®

во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших микофенолата мофетил, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.

Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.

Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ацикловир
При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН)
При совместном применении препарата Селлсепт® c антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих препарат Селлсепт® одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приеме одновременно с препаратом Селлсепт® концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата Селлсепт® с ИПН.

Колестирамин
После применения разовой дозы ММФ 1.5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию (см. раздел «Особые указания»).

Циклоспорин
ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина.Однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к увеличению AUCМФК примерно на 30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек, получающих препарат Селлсепт® и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами препарата Селлсепт®). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.

Телмисартан
Одновременное применение с препаратом Селлсепт® приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что в свою очередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A9. Не было выявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих препарат Селлсепт® с или без сопутствующей терапии телмисартаном.

Ганцикловир
По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Особые указания») и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) применяют у больных с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать больных.

Пероральные контрацептивы
В исследовании при участии 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов препарата Селлсепт

®

(1 г 2 раза в сутки) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0.02-0.04 мг) и левоноргестрел (0.05-0.2 мг), дезогестрел (0.15 мг) или гестоден (0.05-0.1 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия препарата Селлсепт® на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, Селлсепт

®

не оказывал влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Фармакокинетика пероральных контрацептивов не изменялась в клинически значимой степени при совместном применении с препаратом Селлсепт®.

Однако во время приема препарата Селлсепт

®

дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Такролимус
При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию (Сmax)МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек применение препарата Селлсепт

®

не влияло на концентрацию такролимуса. У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1.5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.

Сиролимус
У пациентов после трансплантации почек одновременный прием препарата Селлсепт

®

и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и препарата Селлсепт

®

.

Рифампицин
После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Селлсепт

®

для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих ?-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что в свою очередь может привести к снижению системной экспозиции МФК.

Доступна информация о следующих антибиотиках.

Ципрофлоксацин или амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой
У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии - исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

Норфлоксацин и метронидазол
Применение норфлоксацина в комбинации с метронидазолом снижает AUC0-48 МФК на 30% после однократного приема препарата Селлсепт

®

. При отдельном применении одного из этих антибиотиков такое влияние на системную экспозицию МФК отсутствует.

Триметоприм/сульфаметоксазол
При комбинированном применении с триметопримом/сульфаметоксазолом влияние на системную экспозицию МФК (AUC, Cmax) не отмечалось.

Другие взаимодействия
При одновременном применении пробенецида и ММФ обезьянами отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Севеламер
Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало Сmax и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 часа после приема препарата Селлсепт

®

, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Живые ослабленные вакцины
Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания

Новообразования
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Инфекции
Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или C, или инфекции, вызванной полиомавирусами. Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или C у больных-носителей вирусов гепатита В или C, получавших иммуносупрессивную терапию. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт

®

. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.

У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших Селлсепт

®

, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом (BK virus - associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления больных с риском развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.

Система крови и иммунная система
Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт

®

в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении препарата Селлсепт

®

не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата Селлсепт

®

или отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3х103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Желудочно-кишечный тракт
Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

ММФ является ингибитором ИМФДГ, поэтому с теоретической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Взаимодействие
Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, (например, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, (например, колестирамин, антибиотики) вследствие их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность препарата Селлсепт

®

Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучался.

Особые группы пациентов
Препарат Селлсепт® противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»).

Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»). Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.

У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Обращение с препаратом
Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Селлсепт

®

. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт

®

, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

При управлении транспортными средствами, работе с машинами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности необходимо учитывать, что препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска и упаковка

Капсулы 250 мг
По 10 капсул в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
10 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель

Рош С.п.А., Италия
Roche S.p.A., Via Morelli 2, 20090 Segrate, Milano, Italy

Упаковщик

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland
АО «ОРТАТ», Россия
157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново

Зарегистрированные в России лекарственные формы препарата Селлсепт®

- капсулы 250 мг (П N015393/01);
- таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг (П N015393/02).

Претензии потребителей направлять в компанию ЗАО «Рош-Москва» по адресу:

107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2

В случае упаковки на АО «ОРТАТ» претензии потребителей направлять по адресу:

157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново