Состав
Состав на одну таблетку:
Действующее вещество: ривароксабан 15,00 мг или 20,00 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), кроскармеллоза натрия, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат (сахар молочный), магния стеарат, натрия лаурилсульфат;
Оболочка: для таблеток 15 мг - OPADRY® (04F250017); для таблеток 20 мг - OPADRY® (04F250016): гипромеллоза (НРМС2910) (гидроксипропилметилцеллюлоза), краситель железа оксид красный, макрогол-4000 (ПЭГ), титана диоксид.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розово-коричневого цвета (дозировка 15 мг) или красно-коричневого цвета (дозировка 20 мг). На поперечном разрезе ядро белого цвета.
Фармакологические свойства
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов со средней степенью нарушения функции почек, принимающих 15 мг один раз в день.
У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Также, если для этого есть клиническое обследование, концентрация ривароксабана может быть изменена при помощи калиброванного количественного анти-фактора Ха теста.
В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmах) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100%) независимо от приема пищи. При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и Сmах (максимальная концентрация).
В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме ривароксабана 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39% по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Препарат Ривароксабан Медисорб следует принимать во время еды.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29% и 56% в AUC и Сmах соответственно в сравнении с приемом целой таблетки наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
Биодоступность (AUC и Сmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизменном виде главным образом за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участниками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости рака молочной железы). Неизменный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)
У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Масса тела
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет)
Данные по этой возрастной категории отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Межэтнические различия
Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции печени
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения.
У пациентов с циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пыо) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация-время ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «С осторожностью» и «Особые указания»).
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с КлКр 50-80 мл/мин, КлКр 30-49 мл/мин и КлКр 15- 29 мл/мин общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно.
Данные о применении ривароксабана у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КдКр < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.
В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек подвержены высокому риску кровотечений и тромбозов.
Пациенты с острым тромбозом глубоких вен (ТГВ)
У пациентов, получающих ривароксабан в дозе 20 мг для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) один раз в сутки, среднее геометрическое значение максимальной концентрации через 2-4 часа после приема препарата составило 215 мкг/л (22-535 мкг/л); среднее геометрическое значение минимальной концентрации через 24 часа после приема ривароксабана составило 32 мкг/л (6-239 мкг/л). Интервал прогнозирования = 90%.
Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов
При приеме ривароксабана в дозе от 5 до 30 мг два раза в сутки оценивалось соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД) между концентрацией ривароксабана в плазме крови и конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Ха, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат НерТеst®). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели Еmах.
Модель линейных отрезков демонстрирует взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и значением протромбинового времени. Угол наклона значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения протромбинового времени. При использовании набора Хеоркэйп базовая линия протромбинового времени составила около 13 секунд с уклоном около 3-4 секунд (100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых пациентов.Показания
- профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;
- лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.Противопоказания
- повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке;
- клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечные кровотечения);
- повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга;
- сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
- заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений (см. раздел «Фармакологические свойства»);
- беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
- детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у пациентов данной возрастной группы не установлены);
- тяжелая степень нарушения функции почек (КлКр < 15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);
- врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).
С осторожностью
С осторожностью следует применять препарат:
- При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);
- При лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- При лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) (см. раздел «Особые указания»);
- У пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).
- Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).
- Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин), повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений.
Беременность и лактация
Беременность
Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Ривароксабан Медисорб.
Грудное вскармливание
Данные о применении ривароксабана для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ривароксабан Медисорб может применяться только после отмены грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).Способ применения и дозы
Внутрь.
Препарат Ривароксабан Медисорб следует принимать во время еды.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ривароксабан Медисорб может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например яблочным пюре, непосредственно перед приемом. После приема измельченной таблетки препарата Ривароксабан Медисорб необходимо незамедлительно осуществить прием пищи.
Измельченная таблетка препарата Ривароксабан Медисорб может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом препарата Ривароксабан Медисорб. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды, для того чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда. После приема измельченной таблетки ривароксабана необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения
Рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день.
Для пациентов с нарушением функции почек (КлКр 30-49мл/мин) рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день.
Рекомендованная максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Продолжительность лечения: терапия препаратом Ривароксабан Медисорб должна рассматриваться как долговременное лечение, проводящееся до тех пор, пока польза от лечения превышает риск возможных осложнений (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).
Действия при пропуске приема дозы
Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ривароксабан Медисорб и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.
Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.
Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Рекомендованная начальная доза при лечении острых ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг один раз в день для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. После как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии рекомендованная доза ривароксабана составляет 10 мг*один раз в день или 20 мг один раз в день, в зависимости от индивидуального соотношения риска рецидива ТГВ или ТЭЛА и риска кровотечения.
|
| Период | Схема приема | Суммарная суточная доза |
| Лечение и профилактика рецидивов ТГВ или ТЭЛА | От 1 до 21 дня | 15 мг два раза в день | 30 мг |
| После 22 дня | 20 мг один раз в день | 20 мг | |
| Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА | После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА | 10 мг* один раз в день или 20 мг один раз в день | 10 мг или 20 мг |
*в случае необходимости приема препарата в дозе 10 мг следует применять препарат другого производителя, выпускаемый в соответствующей дозировке.
Максимальная суточная доза составляет 30 мг (по 15 мг два раза в день) в течение первых 3 недель лечения и максимум 20 мг при дальнейшем применении препарата. Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательного взвешивания пользы лечения против риска возникновения кровотечения (см. раздел «С осторожностью»). Минимальная продолжительность курса лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на оценке, касающейся обратимых факторов риска (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации). Решение о продлении курса лечения на более длительное время основывается на оценке, касающейся постоянных факторов риска, или в случае развития идиопатического ТГВ или ТЭЛА.
Действия при пропуске приема дозы
Важно придерживаться установленного режима дозирования.
Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг два раза в день, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ривароксабан Медисорб для достижения суточной дозы 30 мг. Таким образом, две таблетки 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день пациент должен продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.
Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования один раз в день, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ривароксабан Медисорб и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.
Отдельные группы пациентов
Коррекции дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений (см. раздел «Противопоказания»).
Пациентам с другими заболеваниями печени изменения дозировки не требуются (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин). Для этой категории пациентов препарат Ривароксабан Медисорб следует применять с осторожностью.
Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КлКр < 15 мл/мин (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания», «Особые указания»).При назначении препарата Ривароксабан Медисорб пациентам со средней (КлКр 30-49 мл/мин) или тяжелой (КлКр 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек необходимо следовать рекомендациям ниже:
- При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин) рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день (см. раздел «Фармакологические свойства»).
При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА рекомендованная доза препарата Ривароксабан Медисорб составляет 15 мг два раза в день на протяжении первых трех недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата Ривароксабан Медисорб составит 20 мг один раз в день, следует предусмотреть снижение дозы до 15 мг один раз в день, если риск возникновения кровотечения выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендации по применению ривароксабана в дозе 15 мг основаны на фармакокинетическом моделировании и в клинических исследованиях не изучались (см. разделы «Особые указания», «Фармакологические свойства»).
При применении ривароксабана в дозировке 10 мг коррекция дозы не требуется. При назначении ривароксабана пациентам с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Переход с лечения антагонистами витамина К (АВК) на ривароксабан
При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии следует прекратить лечение АВК и начать лечение ривароксабаном при величине МНО < 3,0.
При ТГВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение ривароксабаном при величине МНО < 2,5.
При переходе пациентов с АВК на ривароксабан после приема ривароксабана значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности ривароксабана и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Переход с ривароксабана на лечение антагонистами витамина К (АВК)
Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с ривароксабана на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что ривароксабан может способствовать повышению МНО. Пациентам, перешедшим с ривароксабана на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока МНО не достигнет > 2,0. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. Таким образом, во время одновременного применения ривароксабана и АВК МНО должно определяться не ранее, чем через 24 часа после предыдущего приема, но до приема следующей дозы ривароксабана. После прекращения применения ривароксабана значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Переход с парентеральных антикоагулянтов на ривароксабан
У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение ривароксабана следует начинать за 0-2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с ривароксабана на парентеральные антикоагулянты
Следует отменить ривароксабан и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу ривароксабана.
Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии
Лечение ривароксабаном может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение ривароксабаном должно начинаться по меньшей мере за 4 часа до кардиоверсии.
Профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием
Пациентам с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения после ЧКВ со стентированием рекомендуется принимать ривароксабан в уменьшенной дозе 15 мг 1 раз в день (или 10 мг 1 раз в день для пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин)) в комбинации с ингибитором рецептора Р2Y12. Рекомендуется продолжать эту схему терапии в течение максимум 12 месяцев после ЧКВ со стентированием. Через 12 месяцев терапии следует прекратить прием ингибитора рецептора Р2Y12 и продолжить монотерапию ривароксабаном с использованием стандартных дозировок для пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения (см. подразделы «Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения», «Пациенты с нарушением функции почек»).
Применяйте препарат только согласно тем показаниям, тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции по применению препарата.
Побочные эффекты
Безопасность ривароксабана оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы.
Учитывая механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «С осторожностью»). Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируются в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»). Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.
При применении ривароксабана регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты. Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при использовании ривароксабана приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Частота встречаемости определяется как: очень часто: (≥1/10), часто: (от ≥1/100 до < 1/ 10), нечасто: (от ≥1/1000 до <1/100), редко: (от ≥1/10000 до <1/1000).
| Системно-органный класс | Часто | Нечасто | Редко |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Анемия (включая соответствующие лабораторные параметры) | Тромбоцитоз (включая повышенное содержание тромбоцитов)А | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Аллергическая реакция, аллергический дерматит | ||
| Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение, головная боль | Внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок | |
| Нарушения со стороны органа зрения | Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) | ||
| Нарушения со стороны сердца | Тахикардия | ||
| Нарушения со стороны сосудов | Выраженное снижение артериального давления, гематома | ||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Носовое кровотечение, кровохарканье | ||
| Желудочно-кишечные нарушения | Кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боль в животе, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА | Сухость во рту | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Нарушение функции печени | Желтуха | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния | Крапивница | |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Боль в конечностяхА | Гемартроз | Кровоизлияние в мышцу |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюВ), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины)А | ||
| Общие расстройства и реакции в месте введения | ЛихорадкаА, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость, астению) | Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание) | Локальный отекА |
| Лабораторные и инструментальные данные | Повышение активности «печеночных» трансаминаз | Повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазыА , повышение активности ЛДГА, повышение активности липазыА, повышение активности амилазыА, повышение активности ГГТА | Повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него) |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | Кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), гематома | Выделение секрета из раныА | Сосудистая псевдоаневризмаС |
А - наблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на нижних конечностях.
В - наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет.
С - наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств).
Во время пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом ривароксабана. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как нечастые (от ≥1/1000 до <1/100).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как редкие (от ≥1/10000 до <1/1000).
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как нечастые (от ≥1/1000 до <1/100).
Если у Вас отмечаются побочные эффекты, указанные в инструкции или они усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.
Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Лечение кровотечений
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса, активированный концентрат факторов протромбинового комплекса или рекомбинантный VІІa фактор. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, весьма ограничен.
Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияния на противосвертывающую активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует.Взаимодействие
Фармакокинетические взаимодействия
Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).
Ингибирование CYP
Ривароксабан не ингибирует CYP ЗА4 или любые другие основные изоформы CYP.
Индукция CYP
Ривароксабан не индуцирует CYP ЗА4 или любые другие основные изоформы CYP.
Влияние наривароксабан
Одновременное применение ривароксабана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие.
Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз в день), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.
Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в день), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. разделы «С осторожностью», «Особые указания»).
Кларитромицин (500 мг 2 раза в день), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1,5 раза и Сmах ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmах и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и Сmах ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmах и считается клинически незначимым.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmах в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmах в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии (см. раздел «С осторожностью»).
Флуконазол (400 мг один раз в день), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Сmах в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmax и считается клинически незначимым.
Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
Совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме крови признано клинически незначимым. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.
Фармакодинамические взаимодействия
После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин натрия не изменял фармакокинетику ривароксабана (см. раздел «С осторожностью»).
В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью» и «Особые указания»).
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIа-рецептора (см. раздел «С осторожностью»).
После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении ривароксабана с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.
Переход пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние ривароксабана (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины МНО при Спромежут. ривароксабана (спустя 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный период.
Между варфарином и ривароксабаном не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.
Лекарственное взаимодействие ривароксабана с антагонистом витамина К (АВК) фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии ривароксабаном на терапию АВК фениндионом и наоборот. Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на ривароксабан.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии ривароксабаном на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, в период совместного приема ривароксабана и АВК ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (МНО, протромбиновое время) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы ривароксабана.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию ривароксабаном, то следует соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.
Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении ривароксабана с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.
Продукты питания и молочные продукты
Препарат Ривароксабан Медисорб следует принимать во время приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Взаимодействий не выявлено
Никаких фармакокинетических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат СYРЗА4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат СYРЗА4 и Р-гликопротеина) не выявлено.
Совместное применение с ингибитором протонной помпы омепразолом, антагонистом Н2-рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом / магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.
Влияние на лабораторные параметры
Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, НерТеst®) в связи со своим механизмом действия (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакодинамические эффекты»).
Если Вы применяете вышеперечисленные или другие лекарственные препараты (в том числе безрецептурные) перед применением препарата Ривароксабан Медисорб проконсультируйтесь с врачом.Особые указания
Применение сопутствующих препаратов
Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами СYРЗА4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений (см. разделы «С осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор СYРЗА4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Нарушение функции почек
Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. разделы «С осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечения, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных ривароксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин.
Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр < 15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ривароксабан Медисорб не рекомендуется у таких пациентов (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).
За пациентами с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин), повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.
Риск кровотечения
Как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ривароксабан Медисорб, для выявления признаков кровотечения.
В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ривароксабан Медисорб должен быть прекращен.
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечения из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми.
Препарат Ривароксабан Медисорб, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в том числе:
- пациентов с врожденной или приобретенной склонностью к кровотечениям;
- пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией;
- пациентов с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения;
- пациентов, недавно перенесших язвенную болезнь желудка и 12-перстной кишки;
- пациентов с сосудистой ретинопатией;
- пациентов, недавно перенесших внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
- пациентов с патологией сосудов головного или спинного мозга;
- пациентов, недавно перенесших операцию на головном, спинном мозге или глазах;
- пациентов с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе.
Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов с риском развития язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.
При необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.
Терапия ривароксабаном не требует рутинного мониторинга его экспозиции. Тем не менее измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства.
Пациенты с искусственными клапанами сердца
Основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии ривароксабаном и антитромбоцитарной терапии, применение ривароксабана не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Безопасность и эффективность применения препарата Ривароксабан Медисорб не изучались у пациентов с какими-либо другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек при КлКр 15-49 мл/мин) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данных категорий пациентов.
Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома
Применение препарата Ривароксабан Медисорб не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК).
Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием
Имеются данные международного клинического исследования, первичной целью которого являлась оценка безопасности у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием. Данные по эффективности у данной популяции ограничены (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данные по таким пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой в анамнезе отсутствуют.
Пациенты с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) и пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или тромбэктомии
Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность препарата Ривароксабан Медисорб при таких клинических ситуациях не установлена.
Хирургические операции и вмешательства
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ривароксабан Медисорб следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании заключения врача.
Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.
Прием препарата Ривароксабан Медисорб следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Спинальная анестезия
При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.
Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск.
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.
Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 15 мг и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый.
Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.
Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двукратного периода полувыведения, т.е. не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы препарата Ривароксабан Медисорб для молодых пациентов и не ранее чем через 26 часов для пожилых пациентов. Препарат Ривароксабан Медисорб следует назначать не ранее чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера.
В случае травматичной пункции назначение препарата Ривароксабан Меддисорб следует отложить на 24 часа.
Кожные реакции
При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ривароксабан Медисорб.
Женщины репродуктивного возраста
Препарат Ривароксабан Медисорб можно использовать женщинам детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.
Удлинение корригированного интервала QТ
Влияния ривароксабана на длительность интервала QТ выявлено не было.
Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований
За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
На фоне приема ривароксабана отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.
Упаковка
По 7, 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 112 или 120 таблеток в банки полимерные для лекарственных средств (в комплекте с крышками) из полиэтилена или полипропилена, или в банки полимерные из полиэтилена или полипропилена с винтовой горловиной и крышкой навинчиваемой из полиэтилена для витаминов и лекарственных средств, или в банки полимерные из полиэтилена или полипропилена с амортизатором и крышкой натягиваемой из полиэтилена для витаминов и лекарственных средств.
Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.