Ретвисет : инструкция по применению

Твердые желатиновые капсулы № 00, корпус белого цвета, крышечка желтого цвета. Содержимое капсул - прозрачная жидкость желтого или желтого с коричневатым оттенком цвета.

противовирусное (ВИЧ) средство.

J05AE03

Применение ритонавнра в качестве фармакокинетического усилителя

Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A, степени усиления связаны с метаболизмом совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ и влияния ингибитора протеазы ВИЧ на метаболизм ритонавира. Максимальное ингибирование метаболизма при совместном применении ингибитора протеазы ВИЧ, как правило, достигается при дозе ритонавира от 100 мг один раз в сутки до 200 мг два раза в сутки, и зависит от совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Механизм действия

Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ -протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Противовирусная активность invitro

Данные in vitro свидетельствуют о том, что ритонавир является активным в отношении всех типов ВИЧ, протестированных на различных первичных и трансформированных человеческих клеточных линиях оценивалась па лимфобластных клеточных линиях. Концентрация препарата, которая ингибирует 50% и 90% вирусной репликации in vitro соответственно составляет приблизительно 0,02 мкМ и 0.11 мкМ. Аналогичная активность была показана при использовании азидотимидин-чувствительных (АЗТ-чувствительных) и АЗТ-резистентных штаммов ВИЧ. В исследованиях, в которых проводилось определение прямой клеточной токсичности ритонавира на некоторых клеточных линиях, не было выявлено прямой токсичности при использовании препарата в концентрациях до 35 мкМ: при этом терапевтический индекс in vitro составил минимум 1000.

Резистентность

Изоляты ВИЧ-1. резистентные к ритонавиру, были выделены invitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ. которые привели к специфичным заменам аминокислот в кодоиах 84 (Изолейцин на Валин). 82 (Валин на Фенилаланин). 71 (Лланин на Валин) и 46 (Метионин на Изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ появлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (Валин на Алании/ Фенилаланин). 54 (Изолейцин на Валин), 71 (Алании на Валин/Треонин) и 36 (Изолейцин на Лейцин), в последующем сопровождались комбинациями дополнительных мутаций в пяти аминокислотных позициях. Было обнаружено, что наличие мутации 82 необходимо, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в 5 или более раз по сравнению с исходным уровнем invitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром. в настоящее время не установлена.

Перекрестная резистентность к другим антиретровирусным препаратам

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы не полностью исследована. Поэтому неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно пли впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы ВИЧ.

Серийные изоляты ВИЧ, полученные от шести пациентов во время лечения ритонавиром, показали invitroуменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к
саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами.
Однако изоляты от двух из этих пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру invitro. Изоляты от двух из пяти пациентов, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14 кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. Invitroодин изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

Фармакокинетика

При однократном приеме натощак ритонавира в дозе 100, 200, 400. 600. 800 и 1000 мг, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составила от 3,92 до 123 мкг х ч/мл соответственно, максимальная концентрация (Cmax) была в пределах от 0,416 до 12.7 мкг/мл. Фармакокинетика ритонавира зависит от дозы - при увеличении дозы наблюдалось пропорциональное увеличение значений AUC и Сmax. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 3 часам. Почечный клиренс составляет менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении разных дозировок. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. Плазменные концентрации ритонавира после назначения однократной дозы капсул ритонавира в дозе 100 мг примерно составляют 121,7±53.8 мкг х ч/мл.

При назначении препарата во время приема пищи происходит небольшое снижение биодоступности капсул ритонавира. При назначении однократной дозы капсул ритонавира 100 мг одновременно с приемом умеренно жирной пищи (857 ккал, 32% калорийности приходится на жир) или пищи с высоким содержанием жира (907 ккал, 52% калорийности приходится на жир) наблюдалось снижение значений AUC и Сmax ритонавира в среднем на 20-23%.

При многократном приеме аккумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (CI/F). Было обнаружено. что остаточные концентрации ритонавира немного уменьшались с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стаоилизировались к окончанию двух недель. Равновесная концентрация в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки достигается к концу 2 недели, при этом максимальная концентрация (Cmax) и остаточная концентрация в плазме (C trough) составляют соответственно 11,2 мкг/мл и 3,7 мкг/мл. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, принимавших 600 мг два раза в сутки, в среднем составляет 8,8±3,2 л/час. Период полувыведения ритонавира 3-5 час.

Клинически значимой разницы AUC и Сmax у мужчин и женщин не было отмечено.

Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Кажущийся объем распределения ритонавира составляет около 0,41±0,25 л/кг после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа-кислым гликопротеидом человека (AAG). так и с альбумином сыворотки человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

Выведение ритонавира происходит в основном через кишечник (около 86%).

Особые группы пациентов

Дети

У детей в возрасте до 14 лет равновесный клиренс ритонавира при его приеме внутрь в дозе от 250 мг/м2до 400 мг/м2 два раза в сутки был приблизительно в 1.5-1.7 раза выше, чем у взрослых. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 мг/м2 до 400 мг/м2 два раза в сутки у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (около 330 мг/м2) два раза в сутки.

Пациенты пожилого возрасти

Фармакокинетика ритонавира пациентов 50-70 лет при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы ВИЧ не отличается от таковой пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

В настоящее время специальных данных относительно этой группы пациентов нет. Однако, поскольку ритонавир активно связывается с белком, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью действие ритонавира в дозе 400 мг при приеме 2 раза в сутки соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Таким образом, у пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью нет. Печеночная недостаточность легкой или умеренной степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Лечение ВИЧ-1 инфекция (у взрослых и детей старше 3 лет) в составе комбинированной терапии.

• Установленная повышенная чувствительность к ритонавиру или к любому другому компоненту препарата;
• Декомпилированное заболевание печени (при применении ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя);
• Панкреатит;
• Детский возраст до 3 лет;
• Одновременное применение со следующими препаратами: алфузозин, амиодарон. дронедарон, астемизол, бепридил, цизаприд. дигидроэрготамин. эргометрин, метилэргометрин. эрготамин, энкаинид, флскаинид, клозапин. пимозид. пропафенон. хинидин. терфенадин. мидазолам (для приема внутрь), триазолам, вориконазол, симвастатин. ловастатин, препараты зверобоя продырявленного, силденафил (в случаях, когда он применяется для лечения легочной артериальной гипертнзии), аванафил. фузидиевая кислота, кветиапин, петидин. пироксикам. пропоксифен. клозапин. варденафил. диазепам. эстазолам, флуразепам, клоразепам, колхицин.
• Одновременное применение срифабутином при использовании в качестве антиретровирусного средства в дозе 600 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение ритонавира/ саквинавира и рифампицина.
• Если ритонавир применяется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеазы ВИЧ необходимо учитывать информацию, содержащуюся в инструкции по применению соответствующих ингибиторов протеазы ВИЧ.

• Гепатит;
• другие сопутствующие заболевания печени;
• повышение активности «печеночных» ферментов:
• печеночная недостаточность средней степени тяжести;
• Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации (при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя);
• Больные с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);
• Одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. «Противопоказания»), тадалафилом;
• Одновременное применение с аторвастатином, гразодоном, дигоксином, кетоконазолом. вдыхаемыми или вводимыми чрез нос глюкокортикостероидами (например, флутиконазол, будесонид; см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», мидазоламом (для парентерального применения);
• Дозы ритонавира выше, чем 100 мг два раза в сутки с фосампренавиром не изучались, поэтому совместное применение не рекомендуется;
• Совместное применение с бедаквилином;
• Совместное применение ритонавира (100 мг два раза в сутки) и индинавира (800 мг два раза в сутки).

Поскольку в настоящее время отсутствуют адекватные данные по опыту применения ритонавира у беременных женщин, его назначение данной категории пациентов возможно лишь в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. ВИЧ- инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Внутрь, во время еды.

Капсулы препарата Ретвисет необходимо проглатывать целиком, их нельзя разжевывать.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

При назначении сниженных доз ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз ВИЧ (например, в случаях, когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеаз ВИЧ) следует, в том числе руководствоваться информацией, содержащейся в инструкциях но применению и данными клинических исследований соответствующих ингибиторов протеаз ВИЧ.

Перечисленные ниже ингибиторы протеазы ВИЧ-1 разрешены к применению в комбинации с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя.

Взрослые

Амнренавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Атазанавир 300 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки.

Фосампренавир 700 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Лопинавир/ритонавир (комбинированная форма) 400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг.

Саквинавир (у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию): 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Саквинавир (у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию): саквинавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, затем саквинавир 1 000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Типранавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 200 мг два раза в сутки (типранавир в комбинации с ритонавиром не следует применять у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию).

Дарунавир (у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию): 600 мг два раза в сутки. Также возможно назначение дарунавира 800 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки. Для получения более подробной информации, включая применение препарата один раз в сутки у пациентов, которые ранее применяли антиретровирусную терапию, следует внимательно изучить инструкцию по применению дарунавира.

Дарунавир (у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию): 800 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки. Дети

Применение препарата у детей младше 3 лет противопоказано. Необходимо следовать инструкции по применению ингибиторов протеазы ВИЧ-1, которые разрешены к применению в комбинации с ритонавиром.

Почечная недостаточность

Ритонавир в основном метаболизируется в печени. Возможно применение (с осторожностью) ритонавира как фармакокинетического ускорителя у пациентов с почечной недостаточностью в зависимости от конкретных ингибиторов протеаз ВИЧ, с которыми применяется ритонавир. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира ничтожно мал, то уменьшение общего клиренса не ожидается у больных с почечной недостаточностью. Для получения подробной информации о режиме дозирования у пациентов с почечной недостаточностью следует обратиться к инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Печеночная недостаточность

Ритонавир противопоказан в качестве фармакокинетического усилителя у пациентов с декомпенсироваиным заболеванием печени. Отсутствуют данные о применении ритонавира у пациентов со стабильно тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации, поэтому следует соблюдать осторожность при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя у данной группы пациентов в связи с риском повышения концентрации совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ. Для получения подробной информации о режиме дозирования у пациентов с печеночной недостаточностью следует обратиться к инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Взрослые

По 600 мг (6 капсул) 2 раза в сутки. Суточная доза составляет 1200 мг. Постепенное увеличение дозы ритонавира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата. Начальная доза составляет не менее чем 300 мг дважды в сутки в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают (каждое увеличение дозы - на 100 мг 2 раза в сутки) до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 мг 2 раза в сутки более 3 дней.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП)

Клинический опыт комбинированной терапии. предусматривающей применение терапевтических доз ритонавира в сочетании с другим ингибитором протеазы ВИЧ. ограничен. Ритонавир в значительной степени снижает метаболизм большинства других ингибиторов вирусных протеаз. Следовательно, при назначении комбинированной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическос взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных препаратов. Для этого класса препаратов характерна выраженная перекрестная резистентность. Предпочтительно следует использовать комбинацию двух ИИ с наименьшей перекрестной резистентностью. При использовании ритонавира в составе данных схем следует учитывать все вышеприведенные факторы.

Дети (3 года и старше)

Следует назначать ритонавир в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Рекомендованная доза препарата Ретвисет для детей составляет 350-400 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки, и она не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки. Начальная доза составляет 250 мг/м2 поверхности тела, ее следует увеличивать с интервалом 2-3 дня на 50 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки. Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу в связи с побочными явлениями, назначают максимально переносимую дозу препарата Ретвисет в комбинации с другими противовирусными препаратами. Площадь поверхности тела (ПИТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м2) =V ([Рост(см) х Масса тела (кг)]/3600.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные о применении ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют. Принимая во внимание, что почечный клиренс ритонавира ничтожно мал, следовательно, маловероятно уменьшение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью. Ритонавир противопоказан у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ритонавир в основном метаболизируется в печени. Фармакокинетические данные указывают на то. что коррекция дозы у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется. Ритонавир противопоказан у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени.

Дети

Применение препарата Ретвисет у детей до 3 лет противопоказано.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора иротеаз ВИЧ. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавнром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость\астенический синдром.

Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжелой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира. В пределах каждой группы распределения по частоте встречаемости нежелательные эффекты расположены в порядке убывающей значимости: очень часто (>1/10); часто (от > 1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.

Отдельные нежелательные реакции

Повышение активности печеночных трансаминаз, в пять и более превышающие верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтуха развивались v пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с антиретровирусными препаратами.

Показател и метаболизма

Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ- инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, время их развития сильно варьируется, и они могут развиваться через много месяцев после начала терапии.

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипергриглицеридемия. наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита.

Также регистрировались случаи остеонекроза. в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ- инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную аитиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

Дети

Профиль безопасности препарата Ретвисст у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.

Данные об острой передозировке при применении ритонавира у человека ограничены.

Один пациент, принимавший участие в клиническом исследовании, принял дозу ритонавира 1500 мг/сут в течение 2 дней, после чего наблюдались проявления парестезии, которые исчезли после снижения дозы.

В пострегистрационном периоде было получено сообщение о почечной недостаточности и эозинофилии при передозировке ритонавира. Ритонавир характеризуется низким потенциалом острой токсичности при пероральном назначении.

Лечение

Специфический антидот для ритонавира не существует. Лечение передозировки ритонавира должно включать общие симптоматические меры, в том числе контроль основных показателей жизнедеятельности и клинического состояния пациента. Предлагается также включать в схему лечения передозировки промывание желудка и назначение активированного угля. Гак как ритонавир интенсивно метаболизируется в печени и в высокой степени связывается с белками плазмы крови, диализ, вероятно не позволит произвести выведение препарата из организма на достаточном уровне.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление по степени убывания в ряду CYP3A4 > CYP2D6. Одновременное применение ритонавира и лекарственных средств, которые в основном метаболизируются с помощью изофермента цитохрома CYP3A, может привести к увеличению концентрации другого лекарственного средства в плазме крови, что может увеличить или продлить его терапевтические и нежелательные эффекты. Для некоторых лекарственных средств (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира в отношении изофермента цитохрома CYP3A4 может уменьшаться с течением времени. Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликоиротеину и может ингибировать этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира (при одновременном применении с другими ингибиторами прогеазы ВИЧ или без других ингибиторов протеазы ВИЧ) в отношении активности Р-гликопротеина может уменьшаться с течением времени (например, для дигоксина и фексофенадина - см. таблицу «Влияние ритонавира на одновременно применяемые лекарственные средства, не являющиеся антирстровирусными средствами» ниже). Ритонавир может индуцировать глюкуронирование и окисление под действием изоферментов цитохрома CYP1А2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым увеличивая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, и может привести к снижению системной экспозиции таких лекарственных средств, что может устранять или укорачивать их терапевтический эффект.

Важная информация о взаимодействиях лекарственного препарата при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя также содержится в инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию ритонавира

Концентрация ритонавира в сыворотке крови может уменьшаться при одновременном применении растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный {Hypericum perforatum). Это связано с индукцией зверобоем ферментов, метаболизирующих ритонавир. Растительные препараты. Содержащие зверобой продырявленный, не должны использоваться в комбинации с ритонавиром. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, следует прекратить его прием и, если возможно, проверить уровень вирусной нагрузки. Концентрация ритонавира может увеличиваться после прекращения приема зверобоя продырявленного. Может потребоваться коррекция дозы ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраниться в течение, по крайней мере, двух недель после прекращения приема зверобоя продырявленного.

Концентрация ритонавира в сыворотке крови может изменяться под действием одновременно применяемых лекарственных средств (например, делавиридина. эфавиренза, фенитоина и рифампицина). г)ти кзаимодействия отмечены в таблицах взаимодействия лекарственных средств ниже.

Взаимодействие между ритонавиром и ингибитором протеазы ВИЧ. другими антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы ВИЧ, и другими лекарственными средствами, не являющимися антиретровирусными препаратами, перечислены в таблице ниже.

Получены сообщения о развитии нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином или нефазодоном. Нельзя исключить возможность лекарственного взаимодействия. В дополнение к перечисленным вьше взаимодействиям, следует учитывать возможность увеличения терапевтических и токсических эффектов вследствие вытеснения связанных с белками одновременно применяемых лекарственных средств, так как ритонавир в значительной степени связывается с белками.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Важная информация о взаимодействиях лекарственного препарата при применении ритонавира в качестве фармакокинетического ускорителя также содержится в инструкции по применению одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н2-рецепторов (например, омепразол или ранитидин) могут снижать концентрации одновременно применяемых ингибиторов протеазы ВИЧ. Для получения дополнительной информации о влиянии одновременного применения препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, следует ознакомиться с инструкцией по применению для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ. На основании исследований взаимодействия с усиленными ритонавиром ингибиторами протеазы ВИЧ (лопинавир/ритонавир, атазанавир) можно говорить, что одновременное назначение омепразола или ранитидина не оказывает существенного влияния на эффективность ритонавира при его применении в качестве фармакокинетического усилителя, несмотря па незначительное изменение экспозиции (около 6-18%)

Ритонавир не излечивает от ВИЧ-1 инфекции и СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.

При применении ритонавира в составе комбинированной антиретровирусной терапии доказано эффективное подавление вируса, что значительно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, однако, при этом полностью риск передачи ВИЧ исключен быть не может.

Пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции.

При назначении ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз ВИЧ (например, в случаях, когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеаз ВИЧ) следует учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях по применению соответствующих ингибиторов протеаз ВИЧ.

Следует информировать пациентов о наиболее часто возникающих побочных явлениях, таких как желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, парестезии, которые могут уменьшаться в процессе лечения.

С осторожностью назначают препарат при алкоголизме, детям с 3-х лет, женщинам в период беременности, пациентам группы высокого риска, в том числе с заболеваниями печени и эпилепсией, при черепно-мозговой травме и с заболеваниями головного мозга (так как в составе вспомогательных веществ содержится этанол).

При применении ритонавира в качестве антиретровирусиого средства или фармакокинетического усилителя

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией

Рекомендуется дополнительный мониторинг при возникновении диареи.

Относительно высокая частота диареи во время лечения ритонавиром может привести к нарушению всасывания и снижению эффективности (вследствие снижения комплаентности) ритонавира или других одновременно применяемых лекарственных средств. Серьезная персистирующая рвота и/или диарея, связанная с использованием ритонавира, также может привести к нарушению функции почек. Рекомендуется контролировать функцию ночек у пациентов с нарушением функции ночек в анамнезе.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А или В. получающих лечение ингибиторами вирусных протеаз ВИЧ, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был дополнительно назначен фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами вирусных протеаз ВИЧ было продолжено или возобновлено. Имеются утверждения о наличии причинно-следственной связи, хотя механизм действия установлен не был. Пациенты с гемофилией должны быть проинформированы о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и параметры обмена веществ

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела. Повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Для повышения концентрации липидов в некоторых случаях существуют свидетельства воздействия терапии, в то время как свидетельств связи прироста массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. При отслеживании уровня липидов и глюкозы в крови следует ориентироваться на разработанные руководства по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной наблюдается перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появления «горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих побочных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Нарушения липидного обмена

Применение ритонавира в форме монотерапии или в комбинации с саквинавиром сопровождается значительном увеличением концентраций триглицеридов и холестерина. Определение концентрации триглицеридов и холестерина необходимо проводить до начала терапии и периодически в процессе лечения ритонавиром. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими рекомендациями.

Панкреатит

У пациентов, получавших терапию ритонавиром. наблюдались случаи панкреатита, включая два случая гипертриглицеридемии. Было зарегистрировано несколько случаев с летальным исходом. Пациенты на поздней стадии СПИДа могут относиться к группе повышенного риска по развитию гипертриглицеридемии и панкреатита.

Панкреатит следует заподозрить при появлении характерных клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или изменения лабораторных анализах увеличение сывороточных активностей липазы или амилазы). Пациентам, у которых были выявлены подобные симптомы и признаки, необходимо обследование, а при подтверждении диагноза панкреатит - отмена ритонавира.

Синдром восстановления иммунной системы

О развитии синдрома восстановления иммунитета сообщается у ВИЧ- инфицированных пациентов, получающих комбинированную антирегровирусную терапию, в том числе и у пациентов, получавших ритонавир. Во время начальной фазы комбинированной антиретровируспой терапии, когда происходит ответ иммунной системы, у пациента может развиться воспалительный ответ на бессимптомно протекавшие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекции, вызываемые Micobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci pneumonia, или туберкулез), что может требовать дальнейшего обследования и лечения.

Па фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно различаться и составлять несколько месяцев от начала терапии.

Необходимо проводить симптоматическое лечение любых воспалительных реакций.

Заболевания печени

Ритонавир не следует назначать пациентам с декомпенсированным заболеванием печени. При назначении комбинированной терапии у пациентов с хроническим гепатитом В или С существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С необходимо ознакомиться с инструкцией по применению соответствующих препаратов.

У пациентов с имеющимся в анамнезе нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени; за такими пациентами следует тщательно наблюдать в соответствии со с стандартными протоколами лечения. Если у этих пациентов появляются симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Заболевания почек

В связи с тем, что почечный клиренс ритонавира незначителен, не ожидается снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью. Были зарегистрированы случаи почечной недостаточности, нарушения функции почек, повышение концентрации креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая синдром Фанкони) при одновременном применении с тенофовира дизопроксилфумарата в клинической практике.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии, хотя этиологоия этого осложнения считается многофакторной (факторами риска в том числе являются применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела). Если пациент ощущает боль в суставах, их тугоподвижность, трудности при движении, ему следует обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR

На фоне приема ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме ритонавира сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады II и III степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов ритонавир следует применять с осторожностью.

Аллергические реакции

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона. При развитии аллергических реакций необходимо прекратить применение препарата.

Сахарный диабет/гипергликемия

В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи впервые возникшего сахарного диабета, утяжеления имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы ВИЧ. Некоторым пациентам для лечения этих явлений требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или сахароснижающих препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы ВИЧ. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы ВИЧ не была установлена. При применении лопинавира/ритонавира у больных с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Лабораторные тесты

Прием ритонавира сопровождается изменением концентрации триглицеридов, холестерина, мочевой кислоты, активности АЛТ. ACT, ГГТ и КФК. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Следующие предупреждения и меры предосторожности следует учитывать, когда ритонавир используется в качестве антиретровирусного средства. Если ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя в дозе 100 мг и 200 мг, нельзя считать, что следующие предупреждения и меры предосторожности также будут применяться. Когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя, необходимо учитывать полную информацию о предупреждениях и мерах предосторожности для соответствующего ингибитора протеазы ВИЧ, поэтому следует ознакомиться с инструкцией по применению соответствующего препарата.

Ингибиторы ФДЭ-5

Следует проявлять особую осторожность при назначении силденафила или тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих ритонавир. Ожидается, что одновременное применение ритонавира с этими лекарственными препаратами значительно повысит их концентрацию в плазме крови и может привести к развитию нежелательных реакций, таких как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. Одновременное применение аванафила или варденафила с ритонавиром противопоказано. Одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано у пациентов с легочной артериальной гинертензией.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Ингибиторы ГМГ-редуктазы симвастатин и ловастатин в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, поэтому одновременное использование ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется вследствие повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и снижать дозы при одновременном назначении ритонавира с аторвастатином, который в меньшей степени метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A4. Несмотря на то, что элиминация розувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A, описано повышение экспозиции розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм этого взаимодействия неясен, но может быть результатом ингибировапия переносчика. При одновременном назначении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства должны использоваться наименьшие возможные дозы аторвастатина или розувастатина. Метаболизм правстатина и флувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A4, и их взаимодействия с ритонавиром не ожидается. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Колхицин

Среди пациентов, принимавших колхицин и мощные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A, такие как ритонавир, выявлены случаи угрожающего жизни и смертельного взаимодействия препаратов. Совместное применение колхицина и ритонавира противопоказано.

Дигоксин

Следует проявлять особую осторожность при назначении ритонавира пациента, принимающим дигоксин, поскольку ожидается, что одновременное применение ритонавира с дигоксином приведет к увеличению концентрации дигоксина. Увеличение концентрации дигоксина может уменьшаться с течением времени.

У пациентов, которые уже принимают дигоксин, следует уменьшить его дозу вдвое при начале терапии ритонавиром, и за пациентами необходимо наблюдать более внимательно, чем обычно, в течение нескольких недель после начала одновременного применения ритонавира и дигоксина.

У пациентов, которые уже принимают ритонавир, дигоксин следует вводить в схему лечения более постепенно, чем в обычных условиях. Концентрация дигоксина в течении этого периода должна контролироваться более интенсивно, при необходимости с коррекцией доз на основании клинических, электрокардиографических данных и концентрации дигоксина в крови.

Этинилэстрадиол

Следует использовать барьерные или иные средства контрацепции, кроме гормональных препаратов, при использовании ритонавира в терапевтических или низких дозах, так как ритонавир может снижать эффективность гормональных контрацептивов и изменять профиль маточных кровотечений при одновременном назначении с эстрадиолсодержащими контрацептивами.

Глюкокортикостероиды

Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикостероидамии, которые метаболизируются системой изофермента цитохрома CYP3A4, кроме случаев, когда потенциальная доза лечения превышает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.

Тразодон

Следует проявлять особую осторожность при назначении ритонавира пациентам, принимающим тразодон. Тразодон является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, и ожидается, что одновременное применение ритонавира приведет к увеличению концентрации тразодона. В исследованиях взаимодействия (при однократном применении) у здоровых добровольцев наблюдались такие нежелательные реакции, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок.

Ривароксабан

Не рекомендуется применять ритонавир у пациентов, получающих ривароксабан, вследствие увеличения риска кровотечения.

Риоцигуат

Совместное применение не рекомендуется из-за возможного усиления воздействия риоцигуата.

Ворапаксар

Совместное применение не рекомендуется из-за возможного усиления воздействия ворапаксара.

Бедаквилин

Сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы ВИЧ, могут увеличивать экспозицию бедаквилина, что в свою очередь может повышать риск развития связанных с бедаквилином нежелательных реакций. Таким образом, следует избегать назначения бедаквилина в комбинации с ртонавиром. Тем не менее, если польза перевешивает потенциальный риск, одновременно назначать бедаквилин с ритонавиром необходимо с осторожностью. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограммы и контроль активности трансаминаз (см. инструкцию но применению для бедаквилина).

Деламаиид

Одновременное применение деламанида с сильным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A (ритонавиром) может увеличивать экспозицию метаболита деламанида, что может приводить к удлинению интервала QTc.Таким образом, если одновременное применение деламанида и ритонавира необходимо, рекомендуется очень часто контролировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. инструкцию по применению для деламанида).

Ритонавир при применении в качестве фарамакокинетического усилителя

Профили взаимодействия с ингибиторами протеазы. ВИЧ, применяемых одновременно с низкой дозой ритонавира, зависят от конкретного одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Описание механизмов и возможных механизмов, способствующих профилю взаимодействия с ИП см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами». Также следусг ознакомиться с инструкцией по применению соответствующего ИП.

Саквинавир

Не следует назначать ритонавир в дозах выше 100 мг два раза в сутки. Показано, что более высокие дозы ритонавира связаны с повышенной частотой развития нежелательных реакций. Одновременное применение саквинавира и ритонавира приводило к развитию тяжелых нежелательных реакций, в основном диабетического кетоацидоза и нарушений со стороны печени, особенно у пациентов с уже имеющимися заболеваниями печени.

Вследствие риска тяжелой гепатотоксичности (проявляющейся в виде повышения активности трансаминаз) саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином.

Типранавир

Имеются сведения, что одновременное применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующими хроническим гепатитом В или С, поскольку у них повышен риск гепатотоксического действия этих препаратов.

Доза ритонавира менее 200 мг два раза в сутки не следует использовать вместе с типранавиром, так как это может ухудшить профиль эффективности комбинации.

Фасампренавир

Ритонавир в дозах выше, чем 100 мг два раза в сутки, не изучался при одновременном применении с фосампреиавиром в клинических исследованиях. Использование более высоких доз ритопавира может ухудшить профиль безопасности комбинации, и поэтому не рекомендуется.

Атазанавир

Одновременное применение атазанавира с ритонавиром и дозах выше, чем 100 мг один раз в сутки, не изучалось в клинических исследованиях.

Использование более высоких доз ритонавира может ухудшить профиль безопасности атазанавира (кардиологические эффекты, гипербилирубинемия), и поэтому совместное применение не рекомендуется.

В случае если атазанавир с ритонавиром применяются одновременно с эфаверензом дозу ритонавира можно увеличить до 200 мг один раз в сутки. В этом случае необходим тщательный клинический мониторинг. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению атазанавира.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать сонливость, головокружение и другие побочные явления, которые могут влиять на указанные способности.

Исследования способности к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

Капсулы 100 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной

По 10, 30, 60, 84, 90 или 100 капсул в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеющиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата.

По 1, 3. 6, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

18 месяцев.

Не использовать по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту.

АО «Фармасинтез», Россия.

Адрес производственной площадки: г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184.

АО «Фармасинтез». Россия, 664040. г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184.