Интеленс : инструкция по применению

Активное вещество: каждая таблетка содержит 100 мг этравирина.
Вспомогательные вещества: гипромеллоза - 300 мг, целлюлоза микрокристаллическая -194,4 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,6 мг, кроскармеллоза натрия - 40 мг, магния стеарат - 4 мг, лактозы моногидрат - 160 мг.

Белые или почти белые овальные таблетки с гравировкой "Т125" с одной стороны и "100" с другой.

– противовирусное (ВИЧ) средство

Код АТХ

– J05AG

Фармакодинамика

Механизм действия
Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека - ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Противовирусная активность in vitro
Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.
Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьирует от 0,7 до 21,7 нмоль.
Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом, ингибитором интегразы ралтегравиром и антагонистом рецепторов CCR5 маравироком. Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Резистентность
Этравирин продемонстрировал сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.
Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.
Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, V179I, Y181C и Y181I.

Перекрестная резистентность
Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 <10 нмоль против 83% из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется лечить делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.

Фармакокинетика

Всасывание
После приема внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.
У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.
Концентрация этравирина не зависит от вида принимаемой пищи (нормальной калорийности - 561 кКал или жирной пищи - 1160 кКал). Концентрация препарата была ниже, когда его применяли до еды (на 17%), или натощак (на 51%) по сравнению с его приемом после еды. Таким образом, для поддержания оптимальной концентрации этравирина в плазме необходимо принимать препарат после еды.

Распределение
In vitro около 99,9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6%) и с ?1-кислым гликопротеином (97,66-99,02%). Распределение этравирина в других жидкостях (например, в цереброспинальной жидкости) у людей не изучали.

Метаболизм
Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а вслед за этим происходит глюкуронирование.

Выведение
После приема внутрь дозы меченого 14С-этравирина 93,7% и 1,2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81,2-86,4% принятой дозы. В моче этравирин в неизмененном виде не обнаружен. Конечный элиминационный период этравирина составляет около 30-40 ч.

Особые популяции пациентов
Дети и подростки
В настоящее время проводятся исследования фармакокинетики этравирина у пациентов этой возрастной группы.

Пожилые пациенты
Фармакокинетика этравирина не зависит от возраста исследуемых (от 18 до 77 лет).

Мужчины и женщины
Между мужчинами и женщинами не было обнаружено значимых различий фармакокинетики этравирина.

Пациенты с нарушениями функции печени
Этравирин метаболизируется печенью и элиминируется преимущественно кишечником. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Нет необходимости изменять дозу препарата ИНТЕЛЕНС® у таких пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) фармакокинетику ИНТЕЛЕНС® не изучали.

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С
Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен. Исходя из профиля безопасности этравирина, его дозу не нужно снижать у таких пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику этравирина не изучали. С мочой элиминируется менее 1,2% принятой дозы этравирина. Этравирин в неизмененном виде в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека - ВИЧ-1, у взрослых пациентов, которые получали антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) в составе комбинированной терапии.

• Гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата.
• Детский возраст (до 18 лет).
• Беременность и период лактации.
• Непереносимость галактозы, лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Способ применения и дозировка

ИНТЕЛЕНС® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослые: внутрь по 200 мг (2 таблетки) 2 раза в день после еды. Максимальная суточная доза - 400 мг. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток ИНТЕЛЕНС®, могут измельчить их и размешать в стакане воды. В этом случае пациент должен немедленно выпить содержимое стакана. Для обеспечения приема полной дозы стакан следует несколько раз ополаскивать водой и полностью выпивать содержимое.

Пожилые пациенты: имеется ограниченная информация о лечении ИНТЕЛЕНС® пациентов этой возрастной группы. Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени: У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлда-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) фармакокинетику препарата ИНТЕЛЕНС® не изучали.

Пациенты с нарушениями функции почек: У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.
Если пациент забыл принять очередную дозу препарата ИНТЕЛЕНС® и вспомнил об этом не позже чем через 6 ч после обычного времени приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное для нее время. Если прошло более 6 ч после обычного времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Применение при беременности и лактации

Беременность
Адекватные и хорошо контролируемые исследования этравирина на беременных женщинах не проводились. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния этравирина на течение беременности, внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.

Период лактации
Неизвестно, способен ли этравирин проникать в грудное молоко кормящих женщин. Вследствие возможности передачи ВИЧ от матери к младенцу при грудном вскармливании и возникновения у самих кормящих женщин потенциальных побочных эффектов этравирина, ВИЧ-инфицированные женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания, если они принимают ИНТЕЛЕНС®.

Фертильность
В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека.

Побочные действия, зарегистрированные в клинических исследованиях Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте. По частоте побочные эффекты классифицированы как очень частые (?1/10 случаев), частые (?1/100, <1/10 случаев) и нечастые (?1/1000 и <1/100 случаев).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто - инфаркт миокарда, повышение артериального давления;
нечасто - фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы:
часто - тромбоцитопения, анемия.

Со стороны нервной системы:
часто - периферическая нейропатия, головная боль, тревога, бессонница;
нечасто - судороги, обморок, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна (в т.ч. гиперсомния), нервозность, патологические сновидения, нарушения концентрации внимания.

Со стороны органов чувств:
нечасто - затуманенное зрение, вертиго.

Со стороны органов дыхания:
нечасто - бронхоспазм, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто - гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит;
нечасто - панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте, вздутие живота.

Со стороны мочевыделительной системы:
часто - почечная недостаточность.

Со стороны кожи и мягких тканей:
часто - сыпь, ночная потливость, липогипертрофия;
нечасто - отеки лица, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения метаболизма и питания:
часто - сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия;
нечасто - анорексия.

Нарушения общего характера:
часто - усталость;
нечасто - вялость.

Со стороны иммунной системы:
нечасто - синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность на препарат.

Со стороны гепатобилиарной системы:
нечасто - гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
гинекомастия.

Со стороны лабораторных показателей:
повышение активности панкреатической амилазы, липазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение концентрации креатинина, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы, и снижение числа нейтрофилов, лейкоцитов.
Самыми частыми наблюдавшимися побочными эффектами были кожная сыпь, диарея, тошнота и гипертриглицеридемия.
Самой частой причиной отмены препарата была кожная сыпь. Сыпь чаще всего была легкой или умеренно выраженной, обычно макулезной, макуло-папулёзной или эритематозной, как правило, возникала на второй неделе лечения и редко появлялась после 4-й недели. Чаще всего сыпь не требовала специального лечения и обычно исчезала в течение 1-2 недель на фоне продолжения лечения. Случаи возникновения сыпи на фоне терапии препаратом Интеленс® чаще отмечались у женщин.
Умеренно выраженными побочными эффектами (не более чем у 0,5% пациентов) были приобретенная липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема и геморрагический инсульт. Редко (<0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона (менее 0,1%) и очень редко - токсический эпидермальный некролиз (менее 0,01%).

Дополнительная информация об особых популяциях пациентов

У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С наблюдалось повышение активности АСТ и АЛТ.

Побочные действия, зарегистрированные в постмаркетинговом периоде:
отмечались реакции гиперчувствительности, включая DRESS-синдром, характеризующийся сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (в т.ч., но не только: сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающаяся повышением температуры тела, общее недомогание, усталость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, поражение слизистой оболочки рта, конъюктивит, гепатит, эозинофилия)

Со стороны костно-мышечной ткани:
рабдомиолиз.

Данные о передозировке Интеленс® у человека ограничены. Вероятно, что наиболее частыми симптомами передозировки будут наиболее часто наблюдавшиеся побочные действия, вызванные применением Интеленс®, такие как сыпь, диарея, тошнота, головная боль.
Специфического антидота этравирина не существует. Лечение передозировки состоит в проведении общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости этравирин можно удалить из желудка с помощью искусственной рвоты или посредством промывания желудка. С этой целью полезно также введение активированного угля. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому диализ, скорее всего, не приведет к значимому удалению из организма активной субстанции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию этравирина в плазме
Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные средства, индуцирующие изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.
Одновременное применение препарата Интеленс® и препаратов, которые ингибируют изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.

Лекарственные средства, на метаболизм которых влияет этравирин
Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение Интеленс® и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментом CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.
Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором P-гликопротеина, но не является его субстратом. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируются с помощью P-гликопротеина, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Лекарственные взаимодействия этравирина с другими антиретровирусными препаратами

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, эфавиренз, невирапин, делавирдин, рилпивирин)

Не рекомендуется использовать Интеленс® одновременно с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

• Диданозин (400 мг 1 раз в день): комбинацию можно использовать без коррекции доз. Диданозин принимают натощак, и поэтому его необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема препарата Интеленс® (который следует принимать после еды).
• Тенофовир (300 мг 1 раз в день): комбинацию можно применять без коррекции доз.
• Другие (например: абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин) элиминируются преимущественно почками, и поэтому считается, что этравирин не взаимодействует с указанными препаратами.

Ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира

• Атазанавир (400 мг 1 раз в день): не рекомендуется одновременно применять атазанавир без одновременного приема низкой дозы ритонавира и Интеленс® (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%).
• Ритонавир: комбинация Интеленс® с полной дозой ритонавира (600 мг 2 раза в день) может вызвать значимое снижение концентрации этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта Интеленс®. Учитывая сказанное, не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира и препарата Интеленс®.
• Нелфинавир: одновременное применение может вызвать повышение концентраций нелфинавира в плазме. Не рекомендуется одновременное применение препарата Интеленс® с нелфинавиром.
• Индинавир: одновременное применение может вызвать значительное снижение концентраций индинавира в плазме и уменьшание терапевтического эффекта индинавира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Интеленс® с индинавиром.
• Фосампренавир: одновременное применение может вызвать повышение концентраций ампренавира в плазме.
• Другие: не рекомендуется применять Интеленс® с другими ингибиторами протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (включая саквинавир).

Ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира

• Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день): не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и Интеленс® (концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82).
• Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться коррекция доз этих препаратов.
• Атазанавир/ритонавир (300/100 1 раз в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией атазанавир/ритонавир без коррекции доз.
• Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир без коррекции доз.
• Лопинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы, таблетки) (400/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/ритонавир без коррекции доз.
• Саквинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы) (1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией саквинавир/ритонавир без коррекции доз.

Комбинация двух ингибиторов протеазы с одновременным приемом ритонавира

• Лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800-1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир без коррекции доз.

Антагонисты рецепторов CCR5

• В случае назначения Интеленс® и маравирока может возникать значительное снижение концентрации маравирока в плазме. Для изменения дозы маравирока обращайтесь к соответствующей инструкции по медицинскому применению. Изменений дозы Интеленс® не требуется.
• В случае назначения Интеленс® и маравирока одновременно с потенциальным ингибитором изоферментов CYP3A (например, с ингибитором протеазы) для изменения дозы маравирока обращайтесь к соответствующей инструкции по медицинскому применению, учитывая, что Интеленс® проявляет свойства индуктора изоферментов CYP3A (аналогично эфавирензу). Изменений дозы Интеленс® не требуется.

Ингибиторы слияния

• Энфувиртид (90 мг 2 раза в день): Предполагается, что при одновременном применении Интеленс® и энфувиртида они не будут взаимодействовать между собой.

Ингибиторы интегразы

• Элвитегравир/ритонавир (150/100 мг 1 раз в день): комбинацию препаратов Интеленс® и элвитегравир/ритонавир можно использовать без коррекции доз.
• Ралтегравир (400 мг 2 раза в день): Комбинацию Интеленс® и ралтегравира можно использовать без коррекции доз.

Лекарственные взаимодействия Интеленс® с другими препаратами

Антиаритмические средства

• Дигоксин (0,5 мг однократно): комбинация дигоксина и Интеленс® может использоваться без изменений доз. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина в плазме.
• Амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (внутривенно), мексилетин, пропафенон, хинидин: концентрации этих антиаритмических средств могут снижаться при их применении одновременно с Интеленс®. При одновременном применении Интеленс® и антиаритмических средств следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций последних в плазме.

Антикоагулянты (варфарин): концентрации варфарина могут изменяться при его применении одновременно с Интеленс®. Рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения при одновременном применении варфарина и Интеленс®.

Противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин): являются индукторами изоферментов системы CYP450. Интеленс® нельзя использовать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта Интеленс®.

Противогрибковые средства:

• Флуконазол (200 мг 1 раз в день утром) частота побочных эффектов у пациентов, принимающих флуконазол и Интеленс® сравнима с таковой у пациентов, принимающих флуконазол и плацебо. Одновременное применение препарата Интеленс® и флуконазола можно проводить без изменений доз.
• Вориконазол (200 мг 2 раза в день): одновременное применение препарата Интеленс® и вориконазола можно проводить без изменений доз.
• Итраконазол, кетоконазол, позаконазол): позаконазол является сильным ингибитором изоферментов CYP3A4 и может вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. Итраконазол и кетоконазол также являются и субстратами изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс® и итраконазола или кетоконазола может приводить к увеличению концентраций этравирина в плазме. И одновременно с этим концентрации итраконазола или кетоконазола в плазме могут уменьшаться под влиянием этравирина. Одновременное применение этих средств и препарата Интеленс® можно проводить без изменений доз.

Противомикробные средства:

• Азитромицин элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с Интеленс®.
• Кларитромицин (500 мг 2 раза в день): этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем, концентрация активного метаболита, 14-гидрокси-кларитромицина, возрастала на 46%. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против комплекса Mycobacterium avium complex (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных МАС, желательно использовать средства, альтернативные кларитромицину, например азитромицин.

Противомалярийные средства (артеметер/ люмефантрин 80/480 мг, 6 доз по схеме: 0 ч, 8 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч, 60 ч): не требуется коррекции дозы при одновременном приеме препарата Интеленс® и артеметера/ люмефантрина. Тем не менее, следует проявлять осторожность при одновременном приеме этих препаратов, поскольку не известно может ли снижение экспозиции артеметера или его активного метаболита, дигидроартемизинина приводить к снижению антималярийной активности.

Противотуберкулезные средства:

• Рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450. Интеленс® не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и, следовательно, к утрате его терапевтического эффекта.
• Рифабутин (300 мг 1 раз в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и рифабутина без ингибитора протеазы коррекции доз не требуется. При одновременном применении препарата Интеленс® с дарунавиром, лопинавиром или саквинавиром следует с осторожностью назначать рифабутин в связи с возможным значительным снижением концентрации этравирина в плазме. В таких случаях доза рифабутина должна назначаться в соответствии с указаниями в инструкциях по медицинскому применению ингибиторов протеазы.

Противовирусные средства:

• Рибавирин элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с препаратом Интеленс®.
• Телапревир (750 мг каждые 8 часов): при одновременном применении препарата Интеленс® и телапревира коррекции дозы не требуется.

Бензодиазепины (диазепам): применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрации последнего в плазме.

Глюкокортикостероиды (дексаметазон для системного применения): дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта Интеленс®. Дексаметазон (для системного применения) следует применять с осторожностью или же использовать альтернативные средства, особенно при длительной терапии.

Контрацептивные средства на основе эстрогенов (этинилэстрадиол, норэтистерон): комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и Интеленс® можно применять без коррекции доз.

Лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является сильным индуктором изоферментов цитохрома Р450. Интеленс® нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта.

Ингибиторы редуктазы ГМГ-KoA (статины):

• Аторвастатин (40 мг 1 раз в день): при одновременном приеме Интеленс® и аторвастатина дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина увеличивается на 27%).
• Правастатин, скорее всего, не взаимодействует с Интеленс®.
• Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами изофермента CYP3A4 и одновременное использование этих препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме.
• Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с Интеленс® может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Блокаторы H2-рецепторов (ранитидин 150 мг 2 раза в день): можно использовать одновременно без коррекции доз.

Иммунодепрессанты: необходимо соблюдать осторожность при использовании Интеленс® одновременно с системными иммунодепрессантами (циклоспорин, сиролимус, такролимус), поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.

Наркотические анальгетики: (метадон 60 - 130 мг в день): во время одновременного применения с Интеленс® и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ингибиторы ФДЭ-5): (силденафил, варденафил, тадалафил 50 мг): одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 и Интеленс® может потребовать коррекции дозы ингибиторов ФДЭ-5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации силденафила и N-десметил-силденафила умешались на 57% и 41% соответственно).

Клопидогрел: превращение клопидогрела до его активного метаболита может быть снижено, при совместном применении клопидогрела с Интеленс®. Следует продумать альтернативу лечения клопидогрелом.

Ингибиторы протонной помпы: (омепразол 40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: (пароксетин 40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.

Пациентов нужно поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения Интеленс® пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности. Лечение Интеленс® должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.
При применении Интеленс® следует руководствоваться терапевтическим анамнезом, и, где это возможно, результатами определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ННИОТ и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), Интеленс® не рекомендуется использовать в комбинации только с НтИОТ.

Кожные реакции и реакции гиперчувствительности тяжелой степени
При лечении Интеленс® возможно возникновение кожных реакций, потенциально угрожающих жизни или приводящих к летальному исходу; имеются также сообщения о редких (<0,1%) случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Также отмечались реакции гиперчувствительности, включая DRESS-синдром, характеризующийся сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (в т.ч., но не только: сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающаяся повышением температуры тела, общее недомогание, усталость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, поражение слизистой оболочки рта, конъюктивит, гепатит, эозинофилия). Следует немедленно прекратить прием препарата Интеленс® при развитии признаков или симптомов серьезных кожных реакций или реакций гиперчувствительности тяжелой степени и далее наблюдать за клиническим состоянием пациента, в т.ч. контролировать активность печеночных трансаминаз, и назначать соответствующую терапию. Серьезные кожные реакции или реакции гиперчувствительности тяжелой степени обычно развиваются на 3-6 неделе терапии, и результат в большинстве случаев благоприятный после прекращения терапии препаратом Интеленс® и после начала терапии глюкокортикостероидами. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обратиться к врачу, если происходят серьезные кожные реакции или реакции гиперчувствительности. Пациенты, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, не должны вновь принимать препарат Интеленс®. Задержка в отмене препарата Интеленс® после выявления сыпи тяжелой степени может вызвать реакцию, угрожающую жизни пациента.

Сыпь
При лечении Интеленс® может возникать кожная сыпь. Чаще всего кожная сыпь бывает легкой или умеренно выраженной, возникает на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1-2 недели продолжения лечения. Случаи возникновения сыпи на фоне терапии препаратом Интеленс® чаще отмечались у женщин.

Пожилые пациенты
Опыт применения препарата Интеленс® у пожилых пациентов ограничен: в III фазе клинических исследований, 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше, и 53 пациентов в возрасте 56-64 лет получили терапию препаратом Интеленс®. Тип и частота побочных эффектов у пациентов старше 55 лет были схож с тем, что наблюдается у более молодых пациентов

Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Заболевания печени
У пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (категории А или В по шкале Чайлда-Пью) дозу Интеленс® снижать не нужно. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (категория С по шкале Чайлда-Пью) фармакокинетику этравирина не изучали.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С:
из-за наличия ограниченных клинических данных следует соблюдать осторожность при назначении препарата Интеленс® у пациентам с ко-инфекцией гепатита B или C вирус. У данной категории пациентов не может быть исключен повышенный риск увеличения активности ферментов печени.

Заболевания почек
Почечный клиренс этравирина ничтожно мал (<1,2%), поэтому у пациентов с нарушениями функции почек общий клиренс этого препарата практически не меняется. Таким пациентам не нужны особые меры предосторожности, и у них не следует снижать дозу Интеленс®. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому он, скорее всего, не может выводиться в значимых количествах с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.

Перераспределение жировой ткани
У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследования ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Имеются сообщения о возникновении аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (Базедова болезнь) на фоне восстановления иммунитета. Срок возникновения данных заболеваний широко варьировался; заболевания могли начаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз
Несмотря на то, что этиология заболевания считается многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), сообщается о случаях остеонекроза у пациентов с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии и/или подвергавшихся длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью в случае боли в суставах, тугоподвижности суставов или затрудненности движений.

Непереносимость лактозы и лактазная недостаточность
Каждая таблетка содержит 160 мг лактозы. Интеленс® нельзя назначать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир(500/200 мг 2 раза в день) и Интеленс®, поскольку это может привести к значительному понижению концентрации этравирина в плазме и потере терапевтического эффекта Интеленс®.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами

В настоящее время нет данных о том, что ИНТЕЛЕНС® может отрицательно влиять на эти функции. Тем не менее, следует учитывать профиль побочных эффектов этого препарата.

Таблетки 100 мг.
По 120 таблеток в белые флаконы из полиэтилена высокой плотности, закрытые алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой, защищающей от случайного открывания детьми; флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем) из расчета 3 мешочка по 2 г на 120 таблеток.
Один флакон с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку. На картонных пачках дополнительно предусмотрен контроль первого вскрытия в виде наклеек (по одной с 2-х сторон картонной пачки).

2 года. Не применять после истечения срока годности.

При температуре не выше 30°С.
Хранить препарат в оригинальной упаковке. Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Производство, первичная упаковка:

Янссен-Силаг С.п.А., Италия
Фактический адрес производства: 04010 Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен.
Юридический адрес производства: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23, Италия

Вторичная упаковка и выпускающий контроль

Янссен-Силаг С.п.А., Италия
Фактический адрес производства: 04010 Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен.
Юридический адрес производства: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23, Италия

или

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия, 450077, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28

Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2.