Гидрохлоротиазид+Лозартан Россия : инструкция по применению

Гидрохлоротиазид + Лозартан

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующие вещества: гидрохлоротиазид 12,5 мг, лозартан калия 50 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 112, маннитол, кроскармеллоза натрия, повидон К30, магния стеарат;

состав пленочной оболочки: опадрай II 85F48105 белый (спирт поливиниловый, частично гидролизованный, макрогол, тальк, титана диоксид).

Двояковыпуклые таблетки продолговатой формы со скругленными концами, покрытые пле­ночной оболочкой белого или почти белого цвета, с риской. На поперечном разрезе ядро бе­лого или почти белого цвета.

Гипотензивное средство комбинированное (диуретик + ангиотензина II рецепторов антагонист)

Механизм действия

Гидрохлоротиазид

Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Тиазиды обычно не оказыва­ют влияния на нормальный уровень АД.

Гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. Гидрохлоротиазид приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора. Натрийурез может сопро­вождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбоната. При приеме внутрь диуретический эффект развивается в течение 2 часов, достигает максимума в среднем через 4 часа и продол­жается от 6 до 12 часов.

Лозартан

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии (АГ).

Ангиотензин II связывается с AT1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладких мышцах сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биоло­гических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме того, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ2-рецепторы - второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна. Лозартан - селективный антагонист AT1- рецепторов ангиотензина II, высокоэффективный при приеме внутрь. Лозартан и его фарма­кологически активный карбоксильный метаболит (Е-3174) как in vitro, так и in vivo блокиру­ют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника и пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обла­дает свойствами агониста.

Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, ло­зартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининазу II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT1 -рецепторов, такие как усиление брадикинин-опосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан 1,7 %, плацебо 1,9 %), не имеют отношения к действию лозартана.

Препарат

ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН

Компоненты препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая уровень артериального давления (АД) в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Считается, что данный эффект обусловлен взаи­модополняющим действием обоих компонентов. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыво­ротке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона может способствовать снижению потери ка­лия, связанной с приемом диуретика.

Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Комбинация лозар­тана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызван­ной диуретиком.

Фармакодинамика

Препарат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН является комбинированным препаратом ло­зартана и гидрохлоротиазида. У пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией ле­вого желудочка лозартан, в том числе в комбинации с гидрохлоротиазидом, уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что было доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития инсульта и инфаркта миокарда, а также показателя сер­дечно-сосудистой смертности у данной категории больных.

Гидрохлоротиазид

Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Обычно тиазиды не влияют на нормальные значения АД. Гидрохлоротиазид является диуретическим и гипотензивным средством. Он воздействует на механизм реабсорбции электролитов в дистальных извитых почечных канальцах. Гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию натрия и хлорида приблизи­тельно в эквивалентных количествах. Натрийурез может сопровождаться некоторой потерей ионов калия и бикарбоната. После приема внутрь диурез начинается в течение 2 ч, достигает максимума в течение примерно 4 ч и длится примерно 6-12 ч.

Лозартан

Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического артериального давления (АД) при инфузии ангиотензина II. В момент достижения максимальной концентрации лозар­тана в плазме крови (Сmах) после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85 %, а через 24 часа после однократного и многократного приемов - на 26-39 %.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в по­давлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению АРП. Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с АГ лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения Сmах лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотен­зина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это, в про­цессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 суток до значений, наблюдавшихся до начала приема лозартана. Вли­яние препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН на АРП и концентрацию ангиотензи­на II было сходным с наблюдаемыми эффектами при приеме лозартана в дозе 50 мг. Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT1-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Иссле­дование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 мг и 100 мг с эффектами ин­гибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что ло­зартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертен­зивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II), они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект.

В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здо­ровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плаз­моток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим эффектом, кото­рый был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

У пациентов с АГ, протеинурией (не менее 2 г/24 ч), без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42 %), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал филь­трационную фракцию.

У женщин в постменопаузальном периоде с АГ, принимавших лозартан в дозе 50 мг в тече­ние 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отно­шении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с АГ лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых измене­ний концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина липопротеи­нов высокой плотности. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глю­козы в крови натощак.

В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, менее 0,4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемых кли­нических исследованиях с участием пациентов с АГ случаев отмены препарата в связи с уве­личением концентрации креатинина или содержания калия в сыворотке крови не зарегистри­ровано.

В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудоч­ковой недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA), боль­шинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивались эффек­ты лозартана в дозах 2, 5, 10, 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 и 50 мг/сут препарат прояв­лял положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сер­дечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также сниже­ние общего периферического сосудистого сопротивления, среднего системного АД и частоты сердечных сокращений. Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациен­тов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение концен­трации альдостерона и норадреналина в крови.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму, но быстро выводится почками. При под­держании концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови в течение как минимум 24 ч пе­риод полувыведения варьировал от 5,6 до 14,8 ч. Не менее 61 % принятой внутрь дозы выво­дится в неизмененном виде в течение 24 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Лозартан

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и не­активных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме со­ставляет приблизительно 33 %. Средние Сmах лозартана и его активного метаболита дости­гаются через 1 час и через 3-4 часа соответственно. При приеме лозартана в процессе обыч­ного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с аль­бумином) не менее чем на 99 %. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследова­ния на крысах показали, что лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Примерно 14 % дозы лозартана при внутривенном введении или приеме внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или внутривенного введения меченного ра­диоактивным углеродом лозартана (14С лозартана) радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низ­кая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалась примерно у 1 % пациентов, участвовавших в исследовании. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в том числе два основных метаболита, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2- тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита состав­ляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4 % дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6 % дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармако­кинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 и 6-9 ч соответственно. При режиме до­зирования препарата 100 мг 1 раз в сутки не происходит значимого накопления в плазме кро­ви ни лозартана, ни его активного метаболита.

Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с жел­чью. После приема внутрь 14С лозартана у мужчин около 35 % радиоактивности обнаружива­ется в моче и 58 % - в кале. После внутривенного введения 14С лозартана у мужчин примерно 43 % радиоактивности обнаруживается в моче и 50 % - в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Лозартан/гидрохлоротиазид

Пожилые пациенты

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и скорость всасывания гидрохлоротиазида у пожилых пациентов с АГ значимо не отличаются от данных показате­лей у молодых пациентов с АГ.

Лозартан

Пол

Значения концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соот­ветствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушением функции печени

При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом пе­чени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответ­ственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Пациенты с нарушением функции почек

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина (КК) выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) лозартана у пациентов, находящихся на гемодиа­лизе, была примерно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормаль­ной почечной функцией. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Ло­зартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.

- Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия);

- снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и ин­фаркта миокарда.

- Повышенная чувствительность к любому из компонентов данного препарата;

- повышенная чувствительность к другим производными сульфонамида;

- тяжелые нарушения функции печени;

- рефрактерная гипокалиемия;

- рефрактерная гипонатриемия;

- рефрактерная гиперкальциемия;

- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

- одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушения­ми функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] менее 60 мл/мин/1,73 м2 пло­щади поверхности тела) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными сред­ствами" и "Особые указания");

- одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) у пациентов с диабетической нефропатией (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания");

- анурия;

- беременность и период грудного вскармливания;

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, гиперкалиемия, состояния после трансплантации почки (отсутствует опыт применения), аортальный или митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, хроническая сер­дечная недостаточность с сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, тяжелая сердечная недостаточность (IV функционального класса по классификации NYHA), хрониче­ская сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, первичный гиперальдостеронизм, ангионевротиче­ский отек в анамнезе, артериальная гипотензия, нарушения функции печени, нарушения функции почек, нарушения водно-электролитного баланса, пациентам со сниженным объе­мом циркулирующей крови (например, получающим лечение большими дозами диуретиков) в связи с возможностью возникновения симптоматической артериальной гипотензии, гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, одновременное применение лекарственных пре­паратов, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ, одновременное применение ле­карственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, сердечных гликозидов, аллер­гические реакции на пенициллин в анамнезе, гиперпаратиреоз, гиперурикемия, подагра, немеланомный рак кожи в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

Применение при беременности

Применение препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН во время беременности про­тивопоказано. Лекарственные препараты, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтому при диа­гностировании беременности препарат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН должен быть сразу отменен. Хотя нет опыта применения препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели пло­да или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во втором триместре, поэтому риск для плода возрастает, если препарат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН применяется во втором или третьем триместре беременности.

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем три­местре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смерт­ность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с ги­поплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у но­ворожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, по­чечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместре беременности. Большин­ство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после приме­нения гипотензивных лекарственных средств в первом триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипо­тензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптими­зировать возможные исходы для матери и плода.

В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарствен­ными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуко­вых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от неде­ли беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повре­ждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери прини­мали препарат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН во время беременности, с целью кон­троля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Рутинное применение диуретиков у здоровых беременных не рекомендуется, поскольку подвергает мать и плод ненужной опасности, а именно развитию эмбриональной желтухи и желтухи но­ворожденных, тромбоцитопении и других возможных нежелательных реакций, которые наблюдались у взрослых пациентов. Диуретики не предупреждают развитие токсикоза бере­менных, и нет достоверных доказательств, что они эффективны при лечении токсикоза бере­менных.

Применение в период грудного вскармливания

Применение препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН в период грудного вскармли­вания противопоказано. Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Тиазиды выделяются с грудным молоком. Так как многие лекарственные средства выделяются с груд­ным молоком и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.

Препарат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН принимается внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Препарат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Обычно начальная и поддерживающая доза - 1 таблетка препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН 1 раз в сутки. У пациентов без адекватного терапевтического ответа на прием 1 таблетки препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН (содержит 50 мг лозартана + 12,5 мг гидрохлоротиазида) 1 раз в сутки в течение 2-4 недель доза препарата может быть увеличена до 2 таблеток препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН 1 раз в сутки. Максимальная доза - 2 таблетки препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН (50 мг + 12,5 мг) 1 раз в сутки. Как правило, антигипертензивный эффект достигается в течение 3 недель после начала терапии.

Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артери­альной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

Обычно начальная доза лозартана - 50 мг 1 раз в сутки. Пациентам, у которых не удается до­стичь целевых значений уровня АД на фоне приема лозартана 50 мг/сут, требуется подбор терапии путем комбинации лозартана с низкими дозами гидрохлоротиазида (12,5 мг). В слу­чае необходимости нужно увеличить дозу лозартана до 100 мг/сут в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг/сут, в дальнейшем - увеличить дозу до 2 таблеток препарата ГИД­РОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН (50 мг + 12,5 мг) (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидро­хлоротиазида) 1 раз в сутки.

Применение у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на ге­модиализе

Не требуется подбор начальной дозы препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин). Пре­парат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН не рекомендуется назначать пациентам, нахо­дящимся на гемодиализе. Препарат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН не должен при­меняться у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) (см. раздел "Противопоказания").

Применение у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК)

Перед началом терапии препаратом ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН необходимо вос­становить объем циркулирующей крови и/или содержания натрия в крови.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Препарат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел "Противопоказания").

Применение у пациентов пожилого возраста

He требуется подбор начальной дозы препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН для пожилых пациентов.

В клинических исследованиях с лозартаном/гидрохлоротиазидом не наблюдалось нежела­тельных реакций, специфичных для данного комбинированного препарата. Нежелательные реакции ограничивались теми, о которых уже сообщалось при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида в отдельности. Суммарная частота нежелательных реакций, о которых сообщалось при применении данной комбинации, была сопоставима с таковой при примене­нии плацебо. Частота отмены терапии была также сопоставима с таковой у пациентов, при­нимавших плацебо.

В целом лечение лозартаном/гидрохлоротиазидом переносилось хорошо. В большинстве слу­чаев нежелательные реакции были легкими, носили преходящий характер и не требовали от­мены терапии.

В контролируемых клинических исследованиях при лечении АГ головокружение было един­ственной связанной с приемом препарата нежелательной реакцией, частота которой превы­шала таковую при приеме плацебо больше чем на 1 %.

Как было показано в контролируемых клинических исследованиях, лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом в целом хорошо переносится у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми нежелательными реакциями были системное и несистемное головокружение, слабость/ повышенная утомляемость.

В ходе пострегистрационного применения препарата, проведенных клинических исследова­ний и/или пострегистрационного применения отдельных активных компонентов препарата сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях.

При применении комбинации лозартана/гидрохлоротиазида наблюдались следующие неже­лательные явления (очень часто: > 10 %, часто: > 1 % и < 10 %, нечасто: > 0,1 % и < 1 %, ред­ко: > 0,01 % и < 0,1 %, очень редко: < 0,01 %, частота неизвестна: невозможно оценить часто­ту на основании доступных данных).

Гидрохлоротиазид

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях на фоне приема препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН редко наблюдались клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей. Гиперкалиемия (калий сыворотки крови > 5,5 мэкв/л) наблюда­лась у 0,7 % пациентов, однако в данных исследованиях не было необходимости отмены пре­парата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН из-за возникновения гиперкалиемии. Повы­шение активности аланинаминотрансферазы наблюдалось редко, и показатели обычно воз­вращались к норме после отмены терапии.

Нет данных о специфическом лечении передозировки комбинации лозартана/гидрохлоротиазида. Лечение является симптоматическим и поддерживающим. Прием препарата должен быть прекращен, а пациент подлежит наблюдению. В случае если препарат принят недавно, рекомендуется провокация рвоты, а также устранение обезвоживания, вод­но-электролитных нарушений, печеночной комы и снижение АД стандартными методами.

Гидрохлоротиазид

Наиболее часто симптомы передозировки являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации из-за чрезмерного диуреза.

При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий.

Не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа.

Лозартан

Сведения о передозировке ограничены. Наиболее вероятное проявление передозировки - вы­раженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпа­тической (вагусной) стимуляции. В случае симптоматической артериальной гипотензии пока­зана поддерживающая терапия.

Лечение: симптоматическая терапия.

Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с гидрохлоротиазидом перечисленных далее лекарственных средств описаны следующие эффекты:

Этанол, барбитураты и наркотические анальгетики

Могут потенцировать риск развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства (инсулин и препараты для приема внутрь)

Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Другие гипотензивные препараты

Аддитивный эффект.

Колестирамин и колестипол

В присутствии анионных обменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Коле­стирамин или колестипол в разовой дозе связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его вса­сывание в желудочно-кишечном тракте на 85 % и 43 % соответственно.

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (кортикотропин) или глицирризиновая кислота (содержится в корне солодки)

Выраженное снижение электролитов, в частности риск развития гипокалиемии.

Прессорные амины (например, адреналин)

Возможно снижение выраженности ответа на введение прессорных аминов, но не исключа­ющее возможность их применения.

Миорелаксанты недеполяризующего типа действия (например, тубокурарин)

Возможно усиление действия миорелаксантов.

Препараты лития

Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск токсического действия ли­тия. Не рекомендуется их одновременное применение. До назначения препаратов лития обратитесь к инструкции по их применению.

НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2)

У некоторых пациентов НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект диуретиков.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в том числе принимающих диуретики), получавших терапию НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, лечение АРА II или ингибиторами АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы. Поэтому одновременное применение данных лекар­ственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушенной функци­ей почек.

Увеличение интервала QT (например, хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол)

Повышение риска развития пируэтной желудочковой тахикардии.

Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол)

Может потребоваться коррекция доз урикозурических лекарственных препаратов, так как гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Мо­жет потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное приме­нение тиазидного диуретика может увеличить частоту развития реакций гиперчувствитель­ности на аллопуринол.

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден)

Увеличение биодоступности тиазидных диуретиков за счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Метилдопа

Описаны случаи развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин

При одновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения подагры.

Карбамазепин

Риск развития симптоматической гипонатриемии. Необходимо наблюдение за состоянием пациента и клиническими показателями крови пациента.

Препараты кальция

Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в крови вследствие снижения вы­ведения ионов кальция почками. Если необходимо одновременное назначение кальцийсо­держащих лекарственных средств, то следует контролировать содержание кальция в плазме крови и корректировать дозу препаратов кальция соответствующим образом.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих веществ. Перед применением йодсодержащих веществ необходимо компенсировать потерю жидкости.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия может повышать чувствительность или увеличивать реакцию со стороны сердца на токсическое воздействие сердечных гликозидов (например, увеличение желудоч­ковой возбудимости).

Передозировка петлевых диуретиков (например, фуросемида), карбеноксолона, слабитель­ных средств

Гидрохлоротиазид может увеличить потерю калия и/или магния.

Цитостатики (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут снижать экскрецию почками цитотоксических препаратов и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Влияние препарата на результаты лабораторных исследований

В связи с влиянием тиазидных диуретиков на метаболизм кальция их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез (см. раздел "Особые указания").

Лозартан

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетических взаимодействий лекар­ственных средств не было выявлено клинически значимых взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом. Рифампицин, являясь индуктором метаболизма лекарственных средств, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в крови. В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента Р450 3А4: кетоконазола и эритромицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после внутривенного введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь. Флуконазол, ингибитор изофермента Р450 2С9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента Р450 2С9 не изучена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изо­фермента Р450 2С9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется изоферментом Р450 2С9, а не изоферментом Р450 3А4.

Одновременное применение лозартана, как и других лекарственных средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), калийсодержащими добавками, солями калия или дру­гими препаратами, которые могут увеличить концентрацию калия в сыворотке крови (напри­мер, препараты, содержащие триметоприм), может приводить к увеличению содержания ка­лия в сыворотке крови. Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития. Поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентра­цию лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингиби­торы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), могут снижать эффект диуретиков и других гипотензив­ных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в том числе с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в том числе принимающих диуретики), получающих терапию НПВП, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая раз­витие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы, поэтому одно­временное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушенной функцией почек. Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим ре­гулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно препарат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН и другие ле­карственные средства, влияющие на РААС. Препарат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН не должен применяться одновременно с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом. Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела). Одновременное примене­ние антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ противопоказано у паци­ентов с диабетической нефропатией (см. раздел "Противопоказания").

Гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса

При применении гипотензивных средств у некоторых пациентов может развиваться симп­томатическая артериальная гипотония. Пациенты должны наблюдаться с целью своевремен­ного выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, например обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиться на фоне сопутствующей диареи или рвоты. У таких паци­ентов необходим регулярный контроль содержания электролитов в сыворотке крови. У паци­ентов с отеками может наблюдаться дилюционная гипонатриемия в жаркую погоду.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. В ряде случаев может потре­боваться коррекция дозы гипогликемических средств, в том числе инсулина (см. раздел "Вза­имодействие с другими лекарственными средствами").

Тиазиды могут снижать выведение кальция почками и вызывать кратковременное и незначи­тельное повышение концентрации кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. В связи с влиянием тиазидов на мета­болизм кальция их прием может искажать результаты исследования функции паращитовид­ных желез, поэтому перед исследованием функции паращитовидных желез тиазидный диуре­тик должен быть отменен.

Повышение концентрации холестерина и триглицеридов в крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.

У некоторых пациентов прием тиазидных диуретиков может приводить к гиперурикемии и/или развитию подагры. Поскольку лозартан уменьшает концентрацию мочевой кислоты, его одновременное применение с гидрохлоротиазидом снижает выраженность гиперурике­мии, вызванной диуретиком.

Нарушение функции печени

Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку это может привести к развитию внутрипеченочного холестаза, а незначительные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы.

Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел "Противопоказания").

Хориоидальный выпот/ острая миопия/ вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды (в т. ч. гидрохлоротиазид) и их производные могут вызывать идиосинкрази­ческую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с дефектом поля зрения, острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомами этих нарушений являются неожиданное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые в типичных случаях возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Если не проводится терапия, острая закрытоугольная глаукома может привести к потере зрения. Основное лечение состоит в как можно более быстрой от­мене гидрохлоротиазида. Необходимо иметь в виду, что, если внутриглазное давление оста­ется неконтролируемым, может потребоваться неотложное консервативное или хирургиче­ское лечение. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы можно отнести сведения об аллергии к сульфонамидам или пенициллину в анамнезе.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

В эпидемиологических исследованиях наблюдался повышенный риск немеланомного рака кожи (базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы) в связи с увеличением суммарной (накопленной) дозы гидрохлоротиазида. Возможным механизмом развития НМРК является фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть осведомлены о риске развития НМРК. Таким пациентам следует рекомендовать соблюдать профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и искусственных UVA-лучей. Пациенты должны регулярно осматривать свои кожные покровы с целью выявления любых новых по­дозрительных поражений и незамедлительно сообщать о них врачу. У пациентов с НМРК в анамнезе рекомендуется пересмотреть целесообразность применения гидрохлоротиазида (см. раздел "Побочное действие").

Другие эффекты

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут возникать даже при отсутствии в анамнезе аллергических реакций или бронхиальной астмы.

Сообщалось о рецидивах или усугублении тяжести течения системной красной волчанки у пациентов, принимавших тиазидные диуретики.

Особые группы пациентов

Раса

Анализ данных всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE по изучению влияния лозартана на снижение частоты развития первичной конечной точки у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (n = 9193), показал, что способность лозартана, по сравнению с атенололом, снижать на 13,0 % риск развития сердечно-сосудистых осложнений (р = 0,021) не распространяется на пациентов негроидной расы, хотя оба режима терапии эф­фективно снижали уровень АД у данных пациентов. Однако в данном исследовании пациен­ты негроидной расы, получавшие атенолол, имели меньший риск развития первичной конеч­ной точки (сердечно-сосудистая смертность, инсульт и инфаркт миокарда) по сравнению с пациентами той же расы, принимавшими лозартан (р = 0,03).

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАР­ТАН у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Если у новорожденных, чьи матери принимали препарат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАР­ТАН во время беременности, наблюдается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание АД и по­чечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Лозартан

Артериальная гипотензия и снижение объема циркулирующей крови (ОЦК)

У пациентов со сниженным ОЦК или содержанием натрия в крови, развившимися по при­чине интенсивной терапии диуретиками, диеты с ограничением поваренной соли, диареи или рвоты, может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после прие­ма первой дозы препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН. Коррекцию таких состоя­ний необходимо проводить до назначения препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН.

Нарушения водно-электролитного баланса

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с почечной недостаточностью с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому необходимо тщательное наблюдение за данными пациентами. Необходим тщательный контроль содержа­ния калия в крови или КК, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и КК 30- 50 мл/мин.

Во время лечения препаратом ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН не рекомендуется при­нимать калийсберегающие диуретики, препараты калия или содержащие калий заменители пищевой соли.

Аортальный или митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II долж­ны назначаться с осторожностью пациентам с аортальным или митральным стенозом или ги­пертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II долж­ны назначаться с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца или церебро­васкулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациен­тов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Как и при применении других лекарственных средств, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН с или без нарушения функции почек существует риск развития тяжелой ар­териальной гипотензии или острой почечной недостаточности.

Первичный гиперальдостеронизм

Так как у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается по­ложительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ин­гибирования РААС, применение препарата ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН не реко­мендуется у данной группы пациентов.

Нарушение функции печени

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени в анамнезе препарат ГИДРО­ХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН следует назначать с осторожностью. Отсутствует опыт при­менения лозартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью), поэтому препарат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН не должен применяться у данной группы пациентов (см. раздел Противопоказания).

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблюдались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения почечной функции могут возвращаться к норме после прекращения лечения.

Некоторые лекарственные средства, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки. Сообща­лось о возникновении подобных эффектов при приеме лозартана. Подобные нарушения функции почек могут быть обратимы после отмены терапии. Лозартан должен применяться с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом по­чечной артерии единственной почки.

Увеличение концентрации калия в сыворотке крови

Одновременное применение других препаратов, которые способны увеличивать содержание калия в сыворотке крови, может привести к развитию гиперкалиемии (см. раздел "Взаимо­действие с другими лекарственными средствами").

Лозартан/гидрохлоротиазид

Реакции гиперчувствительности

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) необходим контроль применения препарата (см. раздел "Побочное действие").

Нарушения функции почек и печени

Препарат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН противопоказан для применения у пациен­тов с тяжелыми нарушениями функции печени и тяжелыми нарушениями функции почек (КК не более 30 мл/мин) (см. раздел "Противопоказания").

Эмбриотоксичность

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем три­местре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смерт­ность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с ги­поплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у но­ворожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, по­чечную недостаточность и летальный исход. При диагностировании беременности препарат ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ЛОЗАРТАН должен быть сразу отменен (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами или рабо­те с механизмами следует соблюдать осторожность из-за возможности развития головокру­жения или слабости (см. раздел "Побочное действие").

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 50 мг.

По 10, 15 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по примене­нию помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

• Вазотенз Н
• Гидрохлоротиазид + Лозартан ( Объединенные Арабские Эмираты)
• Гидрохлоротиазид + Лозартан KRKA D D
• Гидрохлоротиазид+Лозартан-Акрихин
• Гизаар
• Лозап® Плюс 12.5+50
• Лозап® Плюс 25+100
• Лозарел Плюс