Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 30 мг/60 мг/80 мг содержит:
Действующее вещество:
Аторвастатин кальция 31,08 мг/62,16 мг/82,88 мг (эквивалентно аторвастатину 30,00 мг/60,00 мг/80,00 мг)
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, PH 102, гипролоза, кроскармеллоза натрия, кросповидон, тип А, полисорбат 80, натрия гидроксид, магния стеарат
Оболочка пленочная:
*Опадрай II HP 85F28751 белый
*Опадрай II HP 85F28751 белый: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол - 3000, тальк
Действующее вещество:
Аторвастатин кальция 31,08 мг/62,16 мг/82,88 мг (эквивалентно аторвастатину 30,00 мг/60,00 мг/80,00 мг)
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, PH 102, гипролоза, кроскармеллоза натрия, кросповидон, тип А, полисорбат 80, натрия гидроксид, магния стеарат
Оболочка пленочная:
*Опадрай II HP 85F28751 белый
*Опадрай II HP 85F28751 белый: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол - 3000, тальк
Описание
Таблетки 30 мг:
Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с фаской.
Таблетки 60 мг:
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Таблетки 80 мг:
Капсуловидные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с фаской.
Таблетки 60 мг:
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Таблетки 80 мг:
Капсуловидные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор
АТХ C10AA05 Аторвастатин
АТХ C10AA05 Аторвастатин
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин (ХС). Синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего ХС, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение сывороточной концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Аторвастатин снижает концентрации ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез ХС в печени и увеличивая число "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46%, ХС-ЛПНП - на 41-61%, апо-В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В, ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП в плазме крови при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44% и 37-55% соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, - на 26% (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [MIRACL]). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП в плазме крови аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией - у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛГ1НП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел "Способ применения и дозы").
Терапевтический эффект проявляется через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает фатальный/нефатальный инфаркт миокарда в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска (Англо-скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний [ASCOT- LLA]).
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития следующих осложнений:
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин (ХС). Синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего ХС, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение сывороточной концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Аторвастатин снижает концентрации ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез ХС в печени и увеличивая число "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46%, ХС-ЛПНП - на 41-61%, апо-В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В, ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП в плазме крови при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44% и 37-55% соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, - на 26% (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [MIRACL]). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП в плазме крови аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией - у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛГ1НП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел "Способ применения и дозы").
Терапевтический эффект проявляется через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает фатальный/нефатальный инфаркт миокарда в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска (Англо-скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний [ASCOT- LLA]).
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития следующих осложнений:
|
| Снижение риска |
| Коронарные осложнения (ишемическая болезнь сердца [ИБС] с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда) | 36% |
| Общие сердечно-сосудистые осложнения и процедуры реваскуляризации | 20% |
| Общие сердечно-сосудистые осложнения | 29% |
| Инсульт (фатальный и нефатальный) | 26% |
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа [CARDS]) в плазме крови:
|
| Снижение риска |
| Основные сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) | 37% |
| Инфаркт миокарда (фатальный и нефатальный, безболевая ишемия миокарда) | 42% |
| Инсульт (фатальный и нефатальный) | 48% |
Атеросклероз
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4% за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [REVERSAL]).
Повторный инсульт
Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации ХС в плазме крови [SPARCL]), на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с аторвастатином в дозе 10 мг достоверно снижает развитие следующих осложнений (по данным исследования TNT - лечение до достижения новых целевых концентраций липидов в плазме крови):
|
| Аторвастатин 80 мг |
| Сердечно-сосудистые осложнения (ИБС с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда) | 8,7% |
| Инфаркт миокарда нефатальный, не связанный с процедурой | 4,9% |
| Инсульт (фатальный и нефатальный) | 2,3% |
| Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности | 2,4% |
| Шунтирование коронарной артерии или другие процедуры реваскуляризации | 13,4% |
| Документированная стенокардия | 10,9% |
Фармакокинетика
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТСmах) в плазме крови составляет 1-2 часа.
У женщин максимальная концентрация (Сmах) аторвастатина на 20% выше, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - на 10% меньше, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе.
Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первичном прохождении" через печень.
Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmах и AUC), однако снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак.
Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC - примерно на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т. е. аторвастатин
плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов.
Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.
Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечнопеченочной рециркуляции).
Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы препарата.
Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат MDR1, транспортного белка лекарственной мультирезистентности 1, и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и печеночный клиренс аторвастатина.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmах - примерно на 40%, AUC - примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, а также в достижении целей гиполипидемической терапии у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети
В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией ХС-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы").
Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Нарушение функции печени
Концентрация препарата значительно повышается (Сmах - примерно в 16 раз, AUC - примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").
Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCО1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCО1B1 с.521СС), связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.52ITT). У таких пациентов также может наблюдаться нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина
| Препарат, дозировка | Аторвастатин | ||
| Доза (мг) | Изменение AUC& | Изменение Сmаx& | |
| Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза | 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней | ↑ 8,7 | ↑ 10,7 |
| Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней | 10 мг однократно | ↑ 9,4 | ↑ 8,6 |
| Телапревир 750 мг каждые 8 часов в течение 10 дней | 20 мг однократно | ↑ 7,88 | ↑ 10,6 |
| Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней | 40 мг однократно | ↑ 2,30 | ↑ 2,66 |
| Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней | 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней | ↑ 5,9 | ↑ 4,7 |
| ‡Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней | 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней | ↑ 3,9 | ↑ 4,3 |
| Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней | 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней | ↑ 4,4 | ↑ 5,4 |
| Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней | 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней | ↑ 3,4 | ↑ 2,25 |
| Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней | 40 мг однократно | ↑ 3,3 | ↑ 0,2 |
| Фосампренавир 700 мг 2 раза сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней | 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней | ↑ 2,53 | ↑ 2,84 |
| Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней | 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней | ↑ 2,3 | ↑ 4,04 |
| Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней | 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней | ↑ 0,74 | ↑ 2,2 |
| Грейпфрутовый сок 240 мл 1 раз в сутки* | 40 мг однократно | ↑ 0,37 | ↑ 0,16 |
| Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней | 40 мг однократно | ↑ 0,51 | ↑ 0 |
| Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней | 10 мг однократно | ↑ 0,33 | ↑ 0,38 |
| Амлодипин 10 мг однократно | 80 мг однократно | ↑ 0,15 | ↓ 0,12 |
| Циметидин 300 мг 4 раза в сутки в течение 2 недель | 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель | ↓ 0,001 | ↓ 0,11 |
| Колестипол 10 мг 2 раза в сутки в течение 28 недель | 40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель | Не установлено | ↓ 0,26** |
| Маалокс ТС® 30 мл 1 раз в сутки в течение 17 дней | 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней | ↓ 0,33 | ↓ 0,34 |
| Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней | 10 мг в течение 3 дней | ↓ 0,41 | ↓ 0,01 |
| Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (одновременное применение)† | 40 мг однократно | ↑ 0,30 | ↑ 2,7 |
| Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (раздельный прием)† | 40 мг однократно | ↓ 0,80 | ↓ 0,40 |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней | 40 мг однократно | ↑ 0,35 | ↓ 0,01 |
| Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней | 40 мг однократно | ↑ 0,03 | ↑ 0,02 |
| Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней | 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней | ↑ 8,3 | - |
| Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/гразопревир 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней | 10 мг однократно | ↑ 0,95 | - |
& коэффициент изменения [(I-В)/В], где I - фармакокинетическое значение во время взаимодействия и В - фармакокинетическое значение в норме;
* при значительном потреблении грейпфрутового сока (≥ 750 мл-1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 1,5 раз) и/или Сmах (до 0,71 раз);
** образец был взят однократно через 8-16 часов после приема препарата;
† так как рифампицин обладает двойственным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови;
‡ дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании, отличаются от дозировок, которые применяются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов
| Аторвастатин | Препарат, применяемый одновременно с аторвастатином, дозировка | ||
| Препарат/Доза (мг) | Изменение AUC& | Изменение Сmах& | |
| 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней | Антипирин 600 мг однократно | ↑ 0,03 | ↓ 0,11 |
| 80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней | Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки в течение 20 дней | ↑ 0,15 | ↑ 0,20 |
| 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней | Пероральные контрацептивные препараты 1 раз в сутки в течение 2 месяцев: - норэтиндрон 1 мг - этинил, эстрадиол 35 мкг | ↑ 0,28 ↑ 0,19 | ↑ 0,23 ↑ 0,30 |
| 10 мг однократно | Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней | Не меняется | Не меняется |
| 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней | Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней | ↓ 0,27 | ↓ 0,18 |
| 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней | Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней | Не меняется | Не меняется |
& коэффициент изменения [(I-В)/В], где I - фармакокинетическое значение во время взаимодействия и В - фармакокинетическое значение в норме.
Показания
- Гиперхолестеринемия:
- в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего ХС, ХС-ЛПНП, апо-В и ТГ у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанную) гиперлипидемию (соответственно тип IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны;
- для снижения повышенного общего ХС, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.
- профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
- вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфаркта миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
- Активное заболевание печени или повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.
- Одновременное применение с фузидовой кислотой.
- Применение противовирусных средств, предназначенных для лечения вирусного гепатита С, глекапревира/пибрентасвира.
- Беременность.
- Период грудного вскармливания.
- Женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции.
- Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
- Активное заболевание печени или повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.
- Одновременное применение с фузидовой кислотой.
- Применение противовирусных средств, предназначенных для лечения вирусного гепатита С, глекапревира/пибрентасвира.
- Беременность.
- Период грудного вскармливания.
- Женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции.
- Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).
С осторожностью
У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы [статинов] или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или применение у пациентов, употребляющих алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови [например, взаимодействия с другими лекарственными средствами]).
Беременность и лактация
Препарат Аторис® противопоказан при беременности.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Применение препарата Аторис® противопоказано у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.
Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после внутриутробного воздействия на плод ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию. Препарат Аторис® противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин
с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Применение препарата Аторис® противопоказано у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.
Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после внутриутробного воздействия на плод ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию. Препарат Аторис® противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин
с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.
Способ применения и дозы
Внутрь. Принимать в любое время суток, независимо от времени приема пищи.
Перед началом лечения препаратом Аторис® следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии и снижения массы тела у пациентов с ожирением с помощью диеты, физических упражнений и адекватной терапии основного заболевания.
При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.
Доза препарата Аторис® варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и подбирается с учетом концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию.
Максимальная суточная доза препарата Аторис® составляет 80 мг.
В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Аторис® необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Аторис® составляет 10 мг 1 раз в сутки, терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови на 18-45%).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.
Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии
Для пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10 лет и старше рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от ответа и переносимости. Дозу необходимо подбирать индивидуально в соответствии с рекомендуемой терапией. Коррекцию можно проводить с интервалом, равным 4 неделям и больше.
Рекомендации по титрованию дозы до 80 мг в сутки основаны на данных, полученных в ходе исследований с участием взрослых пациентов, и ограниченных данных клинических исследований с участием детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 10 лет, полученные в ходе открытых исследований. Препарат Аторис® противопоказан для лечения пациентов младше 10 лет. Доступные в настоящее время данные описаны в разделе "Побочное действие", рекомендаций по дозированию в данной возрастной категории пациентов нет.
Нарушение функции печени
При нарушении функции печени дозу препарата Аторис® необходимо снижать при регулярном контроле активности "печеночных" трансаминаз аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты пожилого возраста
Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата Аторис® у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика ").
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами
При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза препарата Аторис® не должна превышать 10 мг в сутки (см. разделы "Фармакологические свойства. Фармакокинетика", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания").
Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), ингибиторами протеазы вируса гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом.
У пациентов, принимающих противовирусные средства, предназначенные для лечения вирусного гепатита С, одновременно с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").
Перед началом лечения препаратом Аторис® следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии и снижения массы тела у пациентов с ожирением с помощью диеты, физических упражнений и адекватной терапии основного заболевания.
При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.
Доза препарата Аторис® варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и подбирается с учетом концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию.
Максимальная суточная доза препарата Аторис® составляет 80 мг.
В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Аторис® необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Аторис® составляет 10 мг 1 раз в сутки, терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови на 18-45%).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.
Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии
Для пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10 лет и старше рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от ответа и переносимости. Дозу необходимо подбирать индивидуально в соответствии с рекомендуемой терапией. Коррекцию можно проводить с интервалом, равным 4 неделям и больше.
Рекомендации по титрованию дозы до 80 мг в сутки основаны на данных, полученных в ходе исследований с участием взрослых пациентов, и ограниченных данных клинических исследований с участием детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 10 лет, полученные в ходе открытых исследований. Препарат Аторис® противопоказан для лечения пациентов младше 10 лет. Доступные в настоящее время данные описаны в разделе "Побочное действие", рекомендаций по дозированию в данной возрастной категории пациентов нет.
Нарушение функции печени
При нарушении функции печени дозу препарата Аторис® необходимо снижать при регулярном контроле активности "печеночных" трансаминаз аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты пожилого возраста
Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата Аторис® у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика ").
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами
При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза препарата Аторис® не должна превышать 10 мг в сутки (см. разделы "Фармакологические свойства. Фармакокинетика", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания").
Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), ингибиторами протеазы вируса гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом.
У пациентов, принимающих противовирусные средства, предназначенные для лечения вирусного гепатита С, одновременно с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").
Побочные эффекты
Препарат Аторис® обычно хорошо переносится, побочные реакции, как правило, легкие и преходящие.
Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ≥1/10
часто от ≥ 1/100 до
нечасто от ≥ 1/1000 до
редко от ≥ 1/10000 до
очень редко
частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
часто: назофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
редко: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
часто: аллергические реакции;
очень редко: анафилаксия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто: гипергликемия;
нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия;
частота неизвестна: сахарный диабет - частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела [ИМТ] > 30 кг/м2 площади поверхности тела, повышенная концентрация ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе).
Нарушения психики:
нечасто: "кошмарные" сновидения, бессонница;
частота неизвестна: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головная боль;
нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия;
редко: периферическая нейропатия;
частота неизвестна: потеря или снижение памяти.
Нарушения со стороны органа зрения:
нечасто: возникновение "пелены" перед глазами;
редко: нарушение зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
нечасто: шум в ушах;
очень редко: потеря слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: боль в горле, носовое кровотечение;
частота неизвестна: единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).
Нарушения со стороны пищеварительной системы:
часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея;
нечасто: рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
нечасто: гепатит;
редко: холестаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто: крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, алопеция;
редко: ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, скелетно-мышечные боли;
нечасто: боль в шее, мышечная слабость;
редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышцы, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия);
очень редко: волчаночноподобный синдром;
частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко: вторичная почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто: импотенция;
очень редко: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
нечасто: недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные:
часто: отклонение от нормы результатов показателей ACT и АЛТ в плазме крови, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови;
нечасто: лейкоцитурия;
частота неизвестна: повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (НbА1).
Дети
У детей в возрасте от 10 до 17 лет, получавших лечение аторвастатином, отмечался профиль нежелательных явлений, аналогичный профилю у пациентов, получавших плацебо, при этом наиболее часто встречавшимися в обеих группах нежелательными явлениями, независимо от оценки причинно-следственной связи, были инфекции.
В 3-летнем исследовании не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание (согласно оценке общего созревания и развития, оценке стадий полового созревания по шкале Таннера и измерению роста и массы тела).
Профиль безопасности и переносимости аторвастатина у детей был аналогичен известному профилю аторвастатина у взрослых. База клинических данных по безопасности включает данные 520 детей, получавших аторвастатин, среди которых 7 пациентов были в возрасте
Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ≥1/10
часто от ≥ 1/100 до
нечасто от ≥ 1/1000 до
редко от ≥ 1/10000 до
очень редко
частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
часто: назофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
редко: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
часто: аллергические реакции;
очень редко: анафилаксия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто: гипергликемия;
нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия;
частота неизвестна: сахарный диабет - частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела [ИМТ] > 30 кг/м2 площади поверхности тела, повышенная концентрация ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе).
Нарушения психики:
нечасто: "кошмарные" сновидения, бессонница;
частота неизвестна: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головная боль;
нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия;
редко: периферическая нейропатия;
частота неизвестна: потеря или снижение памяти.
Нарушения со стороны органа зрения:
нечасто: возникновение "пелены" перед глазами;
редко: нарушение зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
нечасто: шум в ушах;
очень редко: потеря слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: боль в горле, носовое кровотечение;
частота неизвестна: единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).
Нарушения со стороны пищеварительной системы:
часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея;
нечасто: рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
нечасто: гепатит;
редко: холестаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто: крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, алопеция;
редко: ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, скелетно-мышечные боли;
нечасто: боль в шее, мышечная слабость;
редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышцы, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия);
очень редко: волчаночноподобный синдром;
частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко: вторичная почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто: импотенция;
очень редко: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
нечасто: недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные:
часто: отклонение от нормы результатов показателей ACT и АЛТ в плазме крови, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови;
нечасто: лейкоцитурия;
частота неизвестна: повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (НbА1).
Дети
У детей в возрасте от 10 до 17 лет, получавших лечение аторвастатином, отмечался профиль нежелательных явлений, аналогичный профилю у пациентов, получавших плацебо, при этом наиболее часто встречавшимися в обеих группах нежелательными явлениями, независимо от оценки причинно-следственной связи, были инфекции.
В 3-летнем исследовании не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание (согласно оценке общего созревания и развития, оценке стадий полового созревания по шкале Таннера и измерению роста и массы тела).
Профиль безопасности и переносимости аторвастатина у детей был аналогичен известному профилю аторвастатина у взрослых. База клинических данных по безопасности включает данные 520 детей, получавших аторвастатин, среди которых 7 пациентов были в возрасте
Передозировка
Специфического антидота для лечения передозировки препаратом Аторис® нет. В случае передозировки, при необходимости, следует проводить симптоматическое лечение. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать показатель КФК в сыворотке крови. Поскольку аторвастатин активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.
Взаимодействие
Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола) повышается риск развития миопатии (см. раздел "Особые указания").
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяется вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.
Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует, по возможности, избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, некоторые противовирусные препараты, применяющиеся в терапии вирусного гепатита С (например, элбасвир/разопревир) и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии.
Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4, и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора изофермента CYP3A4.
Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1
Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом "печеночных" транспортных белков органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР1В1 и ОАТР1В3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами ОАТР1В1.
Аторвастатин также идентифицируется как субстрат MDR1, транспортного белка лекарственной мультирезистентности 1, и белка BCRP, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и печеночный клиренс аторвастатина (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").
Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раз (см. раздел "Способ применения и дозы"). Влияние угнетения функции транспортеров печеночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае если невозможно избежать одновременного применения таких препаратов, рекомендуется уменьшение дозы и контроль эффективности терапии.
Гемфиброзил/фибраты
На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, касающиеся скелетно-мышечной системы, в том числе рабдомиолиз. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.
Эзетимиб
Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций со стороны скелетно-мышечной системы, в том числе развитие рабдомиолиза. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.
Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4 наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Особые указания").
Ингибиторы протеаз
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазем
Одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин
Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.
Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызывать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы транспортного белка
Аторвастатин является субстратом транспортеров ферментов печени, транспортеров ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксных транспортеров МЛУ 1 и BCRP, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").
Одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня системного воздействия аторвастатина (увеличение показателя AUC в 8,7 раза) (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").
Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), 1В3 (ОАТР1В3), протеина, ассоциированного с МЛУ1 и BCRP, а также изофермента CYP3A4, следовательно, он повышает уровень системного воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Способ применения и дозы").
Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и BCRP, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Способ применения и дозы").
Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, МЛУ1 и BCRP, следовательно, они повышают уровень системного воздействия аторвастатина. Препарат Аторис® следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел "Способ применения и дозы").
Индукторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами Зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и в случае если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.
Антациды
Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид или алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови при этом не изменялась.
Феназон
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами системы цитохрома, не ожидается.
Колестипол
При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%, однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.
Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациенты, получающие дигоксин одновременно с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.
Азитромицин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.
Пероральные контрацептивные препараты
При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивных препаратов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептивного препарата для женщин, принимающих аторвастатин.
Терфенадин
При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
Варфарин
В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки приводило к небольшому увеличению протромбинового времени, приблизительно на 1,7 секунд в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и регулярно - в период терапии, чтобы предотвратить его значительное изменение. Как только показатель протромбинового времени стабилизируется, его контроль можно проводить так же, как рекомендуется для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует проводить по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.
Колхицин
Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.
Амлодипин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
Фузидовая кислота
Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых применение фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой (например, для лечения тяжелых инфекций), необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и осуществляться под строгим наблюдением врача. Пациент должен быть предупрежден о необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как мышечная слабость, чувствительность или боль.
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях аторвастатин применяли одновременно с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено, исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.
Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, а также комбинации фосампренавира с ритонавиром и нелфинавиром), ингибиторами протеазы вирусного гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяется вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.
Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует, по возможности, избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, некоторые противовирусные препараты, применяющиеся в терапии вирусного гепатита С (например, элбасвир/разопревир) и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии.
Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4, и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора изофермента CYP3A4.
Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1
Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом "печеночных" транспортных белков органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР1В1 и ОАТР1В3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами ОАТР1В1.
Аторвастатин также идентифицируется как субстрат MDR1, транспортного белка лекарственной мультирезистентности 1, и белка BCRP, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и печеночный клиренс аторвастатина (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").
Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раз (см. раздел "Способ применения и дозы"). Влияние угнетения функции транспортеров печеночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае если невозможно избежать одновременного применения таких препаратов, рекомендуется уменьшение дозы и контроль эффективности терапии.
Гемфиброзил/фибраты
На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, касающиеся скелетно-мышечной системы, в том числе рабдомиолиз. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.
Эзетимиб
Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций со стороны скелетно-мышечной системы, в том числе развитие рабдомиолиза. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.
Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4 наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Особые указания").
Ингибиторы протеаз
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазем
Одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин
Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.
Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызывать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы транспортного белка
Аторвастатин является субстратом транспортеров ферментов печени, транспортеров ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксных транспортеров МЛУ 1 и BCRP, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").
Одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня системного воздействия аторвастатина (увеличение показателя AUC в 8,7 раза) (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").
Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), 1В3 (ОАТР1В3), протеина, ассоциированного с МЛУ1 и BCRP, а также изофермента CYP3A4, следовательно, он повышает уровень системного воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Способ применения и дозы").
Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и BCRP, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Способ применения и дозы").
Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, МЛУ1 и BCRP, следовательно, они повышают уровень системного воздействия аторвастатина. Препарат Аторис® следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел "Способ применения и дозы").
Индукторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами Зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и в случае если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.
Антациды
Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид или алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови при этом не изменялась.
Феназон
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами системы цитохрома, не ожидается.
Колестипол
При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%, однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.
Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациенты, получающие дигоксин одновременно с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.
Азитромицин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.
Пероральные контрацептивные препараты
При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивных препаратов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептивного препарата для женщин, принимающих аторвастатин.
Терфенадин
При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
Варфарин
В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки приводило к небольшому увеличению протромбинового времени, приблизительно на 1,7 секунд в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и регулярно - в период терапии, чтобы предотвратить его значительное изменение. Как только показатель протромбинового времени стабилизируется, его контроль можно проводить так же, как рекомендуется для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует проводить по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.
Колхицин
Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.
Амлодипин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
Фузидовая кислота
Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых применение фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой (например, для лечения тяжелых инфекций), необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и осуществляться под строгим наблюдением врача. Пациент должен быть предупрежден о необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как мышечная слабость, чувствительность или боль.
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях аторвастатин применяли одновременно с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено, исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.
Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, а также комбинации фосампренавира с ритонавиром и нелфинавиром), ингибиторами протеазы вирусного гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.
Особые указания
Влияние на печень
Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при лечении аторвастатином отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) показателей ACT и АЛТ в плазме крови. Стойкое повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин. Частота подобных изменений при применении аторвастатина в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% соответственно.
Повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы аторвастатина, временной или полной отмене препарата активность "печеночных" трансаминаз в плазме крови возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием аторвастатина в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.
До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Аторис® или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови следует контролировать активность АЛТ и ACT в плазме крови до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности ACT или АЛТ в плазме крови сохраняется более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Аторис® (см. раздел "Побочное действие").
Препарат Аторис® следует применять с осторожностью у пациентов, которые употребляют значительное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность "печеночных" трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата Аторис® (см. раздел "Противопоказания").
Действие на скелетные мышцы
У пациентов, получавших аторвастатин, отмечалась миалгия (см. раздел "Побочное действие"). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением сывороточной активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы). Терапию препаратом Аторис® следует прекратить в случае выраженного повышения показателя КФК в сыворотке крови, при наличии подтвержденной миопатии или подозрении на ее развитие.
Риск миопатии при лечении препаратами этого класса повышался при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорина. телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др.), гемфиброзила или других фибратов, боцепревира, эритромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки), эзетимиба, азольных противогрибковых средств, колхицина, противовирусных средств, применяющихся для лечения вирусного гепатита С (телапревира, боцепревира или элбасвира/гразопревира). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных веществ.
Известно, что изофермент CYP3A4 - основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Применяя препарат Аторис® в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки), врач должен тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы лечения и возможного риска. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассмотреть возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств.
Не рекомендуется одновременное применение аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторвастатина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль показателя КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
До начала лечения
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. До начала терапии аторвастатином следует проводить контроль активности КФК в плазме крови в следующих случаях:
В случае значительного повышения показателя КФК в сыворотке крови (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) не следует начинать терапию аторвастатином.
При применении препарата Аторис®, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль состояния скелетно-мышечной системы.
При появлении симптомов миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелое течение острой инфекции, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водноэлектролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом Аторис® следует временно прекратить или полностью отменить.
Отмечены очень редкие случаи развития иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время терапии или при прекращении применения статинов. Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.
Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Профилактика инсульта посредством активного снижения концентрации ХС в плазме крови (SPARCL)
В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, недавно перенесших инсульт или ТИА, на начальном этапе получавших аторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена более высокая частота случаев развития геморрагического инсульта по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Повышенный риск особенно был заметен у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе в начале исследования. У данной группы пациентов соотношение польза/риск при приеме аторвастатина в дозе 80 мг определено недостаточно, в связи с этим перед началом терапии следует тщательно оценить возможный риск развития геморрагического инсульта у таких пациентов.
После специального анализа результатов клинического исследования с участием 4731 пациента без ИБС, перенесших инсульт или ТИА в течение предыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг в сутки, была выявлена более высокая частота геморрагических инсультов в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо (55 - в группе аторвастатина против 33 - в группе плацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта (7 - в группе аторвастатина, против 2-х - в группе плацебо). Однако у пациентов, получавших аторвастатин 80 мг в сутки, было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204).
Сахарный диабет
Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) как класс могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции, как при сахарном диабете. Тем не менее этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии.
Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2 площади поверхности тела, повышенная концентрация ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с Национальными рекомендациями.
Интерстициальное заболевание легких
На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.
Эндокринная функция
При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения НbА1 и концентрации глюкозы крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины).
Применение у детей
В 3-летнем исследовании не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание (согласно оценке общего созревания и развития, оценке стадий полового созревания по шкале Таннера и измерению роста и массы тела).
Специальная информация по вспомогательным веществам
Препарат Аторис® содержит лактозу, поэтому его применение противопоказано при следующих состояниях: дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при лечении аторвастатином отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) показателей ACT и АЛТ в плазме крови. Стойкое повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин. Частота подобных изменений при применении аторвастатина в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% соответственно.
Повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы аторвастатина, временной или полной отмене препарата активность "печеночных" трансаминаз в плазме крови возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием аторвастатина в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.
До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Аторис® или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови следует контролировать активность АЛТ и ACT в плазме крови до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности ACT или АЛТ в плазме крови сохраняется более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Аторис® (см. раздел "Побочное действие").
Препарат Аторис® следует применять с осторожностью у пациентов, которые употребляют значительное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность "печеночных" трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата Аторис® (см. раздел "Противопоказания").
Действие на скелетные мышцы
У пациентов, получавших аторвастатин, отмечалась миалгия (см. раздел "Побочное действие"). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением сывороточной активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы). Терапию препаратом Аторис® следует прекратить в случае выраженного повышения показателя КФК в сыворотке крови, при наличии подтвержденной миопатии или подозрении на ее развитие.
Риск миопатии при лечении препаратами этого класса повышался при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорина. телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др.), гемфиброзила или других фибратов, боцепревира, эритромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки), эзетимиба, азольных противогрибковых средств, колхицина, противовирусных средств, применяющихся для лечения вирусного гепатита С (телапревира, боцепревира или элбасвира/гразопревира). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных веществ.
Известно, что изофермент CYP3A4 - основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Применяя препарат Аторис® в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки), врач должен тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы лечения и возможного риска. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассмотреть возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств.
Не рекомендуется одновременное применение аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторвастатина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль показателя КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
До начала лечения
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. До начала терапии аторвастатином следует проводить контроль активности КФК в плазме крови в следующих случаях:
- нарушение функции почек;
- гипотиреоз;
- наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе;
- уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань;
- заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительном количестве;
- у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля показателя КФК в сыворотке крови, учитывая то, что у этих пациентов, как правило, уже имеются факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза;
- ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
В случае значительного повышения показателя КФК в сыворотке крови (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) не следует начинать терапию аторвастатином.
При применении препарата Аторис®, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль состояния скелетно-мышечной системы.
При появлении симптомов миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелое течение острой инфекции, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водноэлектролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом Аторис® следует временно прекратить или полностью отменить.
Отмечены очень редкие случаи развития иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время терапии или при прекращении применения статинов. Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.
Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Профилактика инсульта посредством активного снижения концентрации ХС в плазме крови (SPARCL)
В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, недавно перенесших инсульт или ТИА, на начальном этапе получавших аторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена более высокая частота случаев развития геморрагического инсульта по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Повышенный риск особенно был заметен у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе в начале исследования. У данной группы пациентов соотношение польза/риск при приеме аторвастатина в дозе 80 мг определено недостаточно, в связи с этим перед началом терапии следует тщательно оценить возможный риск развития геморрагического инсульта у таких пациентов.
После специального анализа результатов клинического исследования с участием 4731 пациента без ИБС, перенесших инсульт или ТИА в течение предыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг в сутки, была выявлена более высокая частота геморрагических инсультов в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо (55 - в группе аторвастатина против 33 - в группе плацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта (7 - в группе аторвастатина, против 2-х - в группе плацебо). Однако у пациентов, получавших аторвастатин 80 мг в сутки, было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204).
Сахарный диабет
Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) как класс могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции, как при сахарном диабете. Тем не менее этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии.
Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2 площади поверхности тела, повышенная концентрация ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с Национальными рекомендациями.
Интерстициальное заболевание легких
На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.
Эндокринная функция
При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения НbА1 и концентрации глюкозы крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины).
Применение у детей
В 3-летнем исследовании не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание (согласно оценке общего созревания и развития, оценке стадий полового созревания по шкале Таннера и измерению роста и массы тела).
Специальная информация по вспомогательным веществам
Препарат Аторис® содержит лактозу, поэтому его применение противопоказано при следующих состояниях: дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Данных о влиянии аторвастатина на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет. Однако, учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.
Упаковка
По 10 таблеток в блистер из комбинированного материала ОПА/Аl/ПВХ-фольги алюминиевой (OPA/Al/PVC-aluminium foil).
По 3, 6 или 9 блистеров помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
По 3, 6 или 9 блистеров помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.