антибиотик - азалид
Код АТХ
J01FA10
Фармакодинамика
Азитромицин является первым представителем подкласса макролидных антибиотиков, известных как азалиды. Азитромицин связывается с 50S субъединицей рибосом чувствительных микроорганизмов и нарушает их синтез белков, не влияя при этом на синтез нуклеиновых кислот. Азитромицин накапливается в фибробластах, эпителиальных клетках, макрофагах и циркулирующих нейтрофилах и моноцитах. После 1-часовой инкубации соотношение внутри - и внеклеточных концентраций in vitro превышало 30. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что накопление препарата в макрофагах и циркулирующих лейкоцитах может способствовать распределению антибиотика в воспаленные ткани.
Азитромицин проявлял активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях (см. раздел "Показания к применению"):
Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы
Streptococcus pneumoniae
Примечание: грамположительные микроорганизмы, резистентные к эритромицину и пенициллину, могут проявлять перекрестную резистентность к азитромицину.
Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы
Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis
Другие микроорганизмы
Chlamydophila pneumoniae,
Mycoplasma pneumoniae
Продуцирование микроорганизмом бета-лактамаз не влияет на активность азитромицина.
В опытах in vitro по крайней мере у 90% штаммов следующих микроорганизмов отмечали минимальные подавляющие концентрациями (МПК), указывающие на чувствительность к азитромицину. Однако безопасность и эффективность азитромицина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, в адекватных контролируемых исследованиях не установлены.
Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes ,
Streptococcus agalactiae,
Streptococci (группы C, F, G),
зеленящие стрептококки.
Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы
Bordetella pertussis ,
Legionella pneumophila
Анаэробные микроорганизмы
Peptostreptococcus species,
Prevotella bivia
Другие микроорганизмы
Ureaplasma urealyticum.
Фармакокинетика
Зетамакс ретард представляет собой микросферы, обеспечивающие замедленное высвобождение действующего вещества. У здоровых добровольцев максимальная концентрация азитромицина в сыворотке (Cmax) и площадь под кривой концентрация - время (AUC0-24) после однократного приема препарата Зетамакс ретард внутрь в дозе 2,0 г были выше, чем при применении азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1,5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут) [см. Табл. 1]. Учитывая разницу фармакокинетики, препарат Зетамакс ретард не является взаимозаменяемым с азитромицином в форме таблеток (3 - и 5-дневные схемы).
Таблица 1. Средние (СО) фармакокинетические параметры азитромицина в первый день после однократного приема препарата Зетамакс ретард в дозе 2,0 г и после применения азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1,5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут) у здоровых взрослых добровольцев
Фармакокинетические параметры
|
Азитромицин
|
Зетамакс ретард [n=41]†
|
3 дня‡ [n=12]
|
5 дней‡ [n=12]
|
Cmax (мкг/мл)
|
0.821
(0.281)
|
0.441
(0.223)
|
0.434
(0.202)
|
Tmax § (ч)
|
5.0
(2.0-8.0)
|
2.5
(1.0-4.0)
|
2.5
(1.0-6.0)
|
AUC0-24
(мкг·ч/мл)
|
8.62
(2.34)
|
2.58
(0.84)
|
2.60
(0.71)
|
AUC0-8 ¶(мкг·ч/мл)
|
20.0
(6.66)
|
17.4
(6.2)
|
14.9
(3.1)
|
t1/2 (ч)
|
58.8
(6.91)
|
71.8
(14.7)
|
68.9
(13.8)
|
* Фармакокинетические параметры препарата Зетамакс ретард и азитромицина в форме таблеток (в течение 3 и 5 дней) были получены в разных исследованиях
† n = 21 для AUC0-8 и t1/2
‡ Cmax, Tmax и AUC0-24 только в первый день
§ среднее значение (диапазон)
¶ Общая AUC для однократного приема, приема в течение 3 и 5 дней.
SD = стандартное отклонение;
Cmax = максимальная концентрация в сыворотке;
Tmax = время достижения Cmax;
AUC = площадь под кривой концентрация - время;
t1/2 = терминальный период полувыведения из сыворотки.
Всасывание
В перекрестном исследовании 16 здоровых взрослых добровольцев получали однократно 2,0 г препарата Зетамакс ретард (порошок для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь) и азитромицин в виде порошка для приготовления пероральной суспензии (ПОС) (2 пакетика по 1,0 г). Средние Cmax и AUC0-t азитромицина при приеме препарата Зетамакс ретард были соответственно на 57% и 17% ниже, чем при приеме азитромицина ПОС. Биодоступность препарата Зетамакс ретард по отношению к ПОС составляла 83%. После приема препарата Зетамакс ретард максимальные сывороточные концентрации азитромицина достигались в среднем на 2,5 ч позже, чем после приема азитромицина ПОС. Таким образом, дозы препарата Зетамакс ретард и азитромицина ПОС, составляющие 2,0 г однократно, не являются биоэквивалентными и взаимозаменяемыми.
При приеме препарата Зетамакс ретард в дозе 2,0 г после жирной пищи (150 ккал белков, 250 ккал углеводов и 500-600 ккал жиров) у 15 здоровых добровольцев средняя Cmax азитромицина увеличилась на 115%, а средняя AUC0-4 - на 23% по сравнению с таковыми натощак. При применении препарата Зетамакс ретард в дозе 2,0 г после стандартной пищи (56 ккал белков, 316 ккал углеводов и 207 ккал жиров) у 88 взрослых средняя Cmax азитромицина увеличивалась на 119%, а средняя AUC0-72 ч - на 12% по сравнению с таковыми при приеме натощак.
В перекрестном исследовании 39 здоровых взрослых добровольцев принимали только Зетамакс ретард в дозе 2,0 г и Зетамакс ретард в сочетании с 20 мл антацида, содержавшего гидроокиси алюминия и магния в стандартных дозах. Применение антацида не влияло на скорость и степень всасывания азитромицина.
Распределение
Степень связывания азитромицина с белками сыворотки зависит от концентрации и снижается с 51% при концентрации 0,02 мкг/мл до 7% при 2,0 мкг/мл. После приема внутрь азитромицин широко распределяется в ткани, при этом равновесный объем распределения составляет 31,1 л/кг.
Концентрации азитромицина в тканях превышали таковые в плазме и сыворотке. Активное распределение препарата в ткани может иметь значение для его клинической эффективности. Противомикробная активность азитромицина зависит от рН и уменьшается при его снижении. Поэтому высокие тканевые концентрации могут количественно не коррелировать с клинической эффективностью. Концентрации азитромицина в отдельных тканях (жидкостях) и их соотношение с концентрациями в плазме/сыворотке приведены в табл.2.
Таблица 2. Концентрации азитромицина после приема 500 мг у взрослых *
ТКАНЬ ИЛИ ЖИДКОСТЬ
|
ВРЕМЯ ПОСЛЕ ПРИЕМА (ч)
|
КОНЦЕНТРА-ЦИЯ В ТКАНЯХ ИЛИ ЖИДКОСТЯХ
(мкг/г или мкг/мл)
|
СООТВЕТСТВУЮ-ЩИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ В ПЛАЗМЕ ИЛИ СЫВОРОТКЕ (мкг/мл)
|
СООТНОШЕ-НИЕ ТКАНЬ/ ПЛАЗМА
(СЫВОРОТКА)
|
КОЖА
|
72-96
|
0.4
|
0.012
|
35
|
ЛЕГКИЕ
|
72-96
|
4.0
|
0.012
|
>100
|
МОКРОТА†
|
2-4
|
1.0
|
0.64
|
2
|
МОКРОТА‡
|
10-12
|
2.9
|
0.1
|
30
|
МИНДАЛИНЫ§
|
9-18
|
4.5
|
0.03
|
>100
|
МИНДАЛИНЫ§
|
180
|
0.9
|
0.006
|
>100
|
ШЕЙКА МАТКИ¶
|
19
|
2.8
|
0.04
|
70
|
- * Концентрации азитромицина в тканях определяли после приема капсул по 250 мг.
† забор образца через 2-4 ч после приема первой дозы.
‡ забор образца через 10-12 ч после приема первой дозы.
§ режим дозирования - две дозы по 250 мг с интервалом в 12 ч.
¶ забор образца через 19 ч после однократного приема 500 мг.
Активное распределение в ткани было подтверждено при изучении дополнительных тканей и жидкостей, таких как кости, эякулят, предстательная железа, яичники, матка, придатки, желудок, печень и желчный пузырь. Однако клиническое значение концентрации препарата в этих тканях не установлено, так как эффективность азитромицина при лечении инфекций этой локализации в адекватных контролируемых исследованиях не изучалась.
После 5-дневного курса применения азитромицина в таблетках (500 мг в первый день и по 250 мг/сут в течение оставшихся 4 дней) концентрации препарата в цереброспинальной жидкости при отсутствии воспаления менингеальных оболочек были очень низкими (менее 0,01 мкг/мл).
Метаболизм
Метаболизм азитромицина в исследованиях in vitro и in vivo не изучался.
Выведение
Концентрации азитромицина в сыворотке после однократного приема препарата Зетамакс ретард в дозе 2,0 г снижаются в несколько фаз с периодом полувыведения 59 ч. Длительный период полувыведения считают следствием большого объема распределения.
Азитромицин выводится в основном в неизмененном виде с желчью. После недельного курса терапии в неизмененном виде с мочой выводится примерно 6% принятой дозы.
Особые группы
Почечная недостаточность
Фармакокинетика азитромицина изучалась у 42 взрослых (21-85 лет) с нарушением функции почек различной степени выраженности. После однократного приема внутрь 1,0 г азитромицина (4 капсулы по 250 мг) у больных со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 10-80 мл/мин средние Cmax и AUC0-120 были соответственно на 5,1 и 4,2% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек(СКФ>80 мл/мин). У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (СКФ<10 мл/мин) Cmax и AUC0-120 были на 61% и 35% соответственно выше, чем у пациентов с нормальной функциейпочек (СКФ>80 мл/мин). На основании данных по изучению фармакокинетики азитромицина у больных с почечной недостаточностью, коррекции дозы препарата Зетамакс ретард у больных сСКФ>10 мл/мин не требуется.Печеночная недостаточность
Фармакокинетические параметры азитромицина у пациентов с нарушением функции печени не изучались.
Пол
Влияние пола на фармакокинетику препарата Зетамакс ретард не изучалась. Однако, в предыдущих исследованиях значимой разницы фармакокинетики азитромицина у мужчин и женщин не выявлено. В связи с этим коррекции дозы азитромицина для пациентов разного пола не рекомендуется.
Пожилые люди
Фармакокинетика препарата Зетамакс ретард у пожилых людей не изучалась.
Дети
Препарат Зетамакс ретард не зарегистрирован для применения в педиатрии.