Механизм действия
В исследованиях invitro миглустат оказывает ингибирующее действие на cинтазу глюкозилцерамида в концентрации IC50 на 20-37 мкмоль. Кроме того, в экспериментеinvitro также установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.
Фармакодинамика
При
болезни Гоше 1 типа
вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению данного вещества в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывет ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.
Болезнь Ниманна-Пика тип С
(сфингомиелиновый липидоз) - очень редкое заболевание, развивающееся в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика тип С развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, у ограниченного числа больных болезнью Гоше 1 типа, у больных болезнью Фабри, у ВИЧ-инфицированных больных, у взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика тип С и болезнью Гоше 3 типа.
Всасывание
Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев при приеме внутрь миглустат быстро всасывается. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови определяется примерно через 2 часа. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приеме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (Cmax снижается на 36%, а время достижения Cmax (tmax) увеличивается на 2 часа), степень абсорбции препарата при приеме его с пищей достоверно не снижается (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) уменьшается на 14%).
Распределение
Объем распределения миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм и выведение
Миглустат выводится преимущественно (70-80% введенной дозы) через почки в неизмененном виде. Клиренс (CL/F) миглустата составляет 230±39 мл/мин, период полувыведения в среднем составляет 6-7 часов. У здоровых добровольцев после приема внутрь 100 мг меченного 14С-миглустата обнаружено, что 83% радиоактивного вещества выводится через почки и 12% - через кишечник.
Основной метаболит, обнаруживающийся в моче, - миглустата глюкуронид, он составляет 5% принятой дозы миглустата. Период полувыведения радиактивного вещества составляет 150 часов, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным периодом полувыведения. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция и тогда его концентрация превышает концентрацию миглустата в равновесном состоянии.
Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше 1 типа и болезнью Ниманна-Пика тип С не отличаются от соответствующих показателей здоровых добровольцев.
Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше 3 типа в возрасте 3-15 лет,у детей с болезнью Ниманна-Пика тип С в возрасте 5-16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, c коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличениемCmax и AUC по сравнению с соответствующими значениями Cmax и AUC после применения 100 мг миглустата при болезни Гоше 1 типа и также характеризовалось линейной зависимостью. В равновесном состоянии концентрация миглустата в цереброспинальной жидкости 6 больных болезнью Гоще 3 типа составляла 31,4 - 67,2% содержащейся в плазме крови.
Фармакокинетика в особых группах
Демографические параметры
Такие демографические параметры, как пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.
Пожилые пациенты
Фармакокинетические параметры миглустата у пациентов старше 70 лет не изучались.
Пациенты с печеночной недостаточностью
В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у больных с печеночной недостаточностью не изучались.
Пациенты с почечной недостаточностью
Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При легкой и средне-тяжелой почечной недостаточности клиренс миглустата снижался на 40% и 60%, соответственно. Данные при тяжелой почечной недостаточности ограничены 2 пациентами (клиренс креатинина составил 18-29 мл/мин), однако, их нельзя экстраполировать относительно более низких значений. Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70% и ниже у больных с тяжелой почечной недостаточностью.