Фармакодинамика
Механизм действия
Нинтеданиб - тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторы громбоцитарного фактора роста ? и ? (PDGFR ? и ?) и рецепторы фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3), через которые реализуется активность киназы. Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с аденозинтрифосфат (АТФ) - связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), а также особенно важна для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-З), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck) и протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src).
Фармакодинамические эффекты
Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами такими, как фактором роста эндотелия сосудов и основным фактором роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.
Активация сигнальных каскадов FGFR и PDGFR также особенно важна для пролиферации, миграции легочных фибробластов/миофибробластов, характерных клеток в патогенезе ИЛФ. Потенциальное воздействие на ингибирование VEGFR в патогенезе ИЛФ в настоящее время полностью не выяснено. Считается, что на молекулярном уровне нинтеданиб ингибирует сигнальные каскады FGFR и PDGFR, играющие роль в пролиферации и миграции легочных фибробластов, путем взаимодействия с АТФ-зоной связывания внутриклеточного домена рецептора, таким образом, вмешиваясь в процессы перекрестной активации путем аутофосфорилирования гомодимеров рецепторов. In vitro таргетные рецепторы ингибировались нинтеданибом в малых концентрациях, измеряемых наномолями. В человеческих легочных фибробластах, полученных от пациентов с ИЛФ, нинтеданиб ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную пролиферацию клеток, значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) составили 11 нмоль/л, 5,5 нмоль/л и менее чем 1 нмоль/л, соответственно. В концентрации от 100 до 1000 нмоль/л нинтеданиб также ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную миграцию фибробластов и TGF-?2 (трансформирующий фактор роста ?2)-индуцированную трансформацию фибробластов в миофибробласты. Кроме того, полагают, что противовоспалительная активность нинтеданиба ограничивает фиброзную стимуляцию путем снижения фиброзных медиаторов, таких как интерлейкины (ИЛ-1? и ИЛ-6). Роль антиангиогенной активности нинтеданиба в механизме действия препарата при фиброзных заболеваниях легких в настоящее время не ясна. В исследованиях in vivo было показано, что нинтеданиб обладает высокой антифиброзной и противовоспалительной активностью.
Фармакокинетика
Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные в случае применения однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения препарата накопление составляет 1,04 при оценке максимальной концентрации (С mах) и 1,38 при оценке площади под кривой «концентрация-время» (AUС?). Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.
Всасывание
Сmах нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2-4 часа после приема препарата во время еды (диапазон 0,5 - 8 часов). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69% (90% доверительный интервал (ДИ): 3,615-6,078).
Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50 - 450 мг один раз в день и 150 - 300 мг два раза в день). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.
Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95,3 - 152,5%), а всасывание замедляется. Медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови натощак - 2,00 часа, после еды - 3,98 часа.
Распределение
Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После внутривенной инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой объем распределения (Vd) 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45,0%.
Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97,8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0,869.
Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина-Р (P-gp). Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (ОАТР-1В1, ОАТР-1ВЗ, ОАТР-2В1), переносчика органических катионов-2 (ОСТ-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении ОСТ-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для ОСТ-1.
Метаболизм
Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы препарата. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазами (UGT 1А1, UGT 1А7, UGT 1А8 и UGT 1А10) с образованием глюкуронида.
Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP 3A4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами. составляет 25%.
Выведение
Общий клиренс из плазмы после внутривенной инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV 28,8%). Экскреция почками неизмененной активной субстанции в течение 48 часов после приема нинтеданиба внутрь составляет примерно 0,05% от величины дозы (gCV 31,5%), а после внутривенного введения - примерно 1,4% (gCV 24,2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32,6%). После приема внутрь [|4С]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93,4% от величины дозы, gCV 2,61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0,649% от величины дозы (gCV 26,3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. Период полувыведения нинтеданиба составляет от 10 до 15 часов (gCV примерно 50%).
Зависимость эффекта от экспозиции
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
В ходе исследования зависимости нежелательных явлений от фармакокинетики нинтеданиба была установлена тенденция к более частому повышению активности ферментов печени при большей экспозиции нинтеданиба. Подобной зависимости не отмечается для нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Для клинических конечных точек анализ взаимосвязи фармакокинетики с эффективностью не проводился. С помощью метода логистической регрессии установлена статистически значимая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба и влиянием на изменения, обнаруживаемые методом динамической контрастной магнитно-резонансной томографии.
ИЛФ
Анализ зависимости «экспозиция-ответ» показал наличие взаимосвязи типа Еmах между воздействием в диапазоне, наблюдавшемся в ряде исследований Фазы II и III, и ежегодным уровнем снижения форсированной жизненной емкости легких; ЕС 50 составляла около 3-5 нг/мл (относительные стандартные ошибки: 54-67%).
В отношении безопасности возможно имеется слабая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба в плазме крови и повышением активности аланинаминотранферазы (AJIT) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT). Фактически применяемая доза может быть более существенным прогностическим фактором риска развития диареи любой интенсивности, даже если экпозицию в плазме крови нельзя исключить в качестве определяющего фактора риска.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ и HMPJI. Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и НМРЛ и описательных исследований, на воздействие нинтеданиба не влиял пол (с учетом массы тела), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитанная по клиренсу креатинина), метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по опроснику Восточной Объединенной Онкологической Группы, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), употребление алкоголя, или генотип P-gp. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние возраста, массы тела и расовой принадлежности на воздействие нинтеданиба. В связи с тем, что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее, рекомендуется тщательное мониторирование пациентов, у которых выявляется несколько таких факторов риска, представленных ниже.
Возраст
Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUC?,ss (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16%, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29-85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов.
Аналогичные исследования у детей не проводились.
Масса тела
Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUC?,ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71,5 кг.
Раса
Средняя геометрическая экспозиция нинтеданиба на 33% выше у пациентов-китайцев, тайванцев и индийцев, а у пациентов-корейцев - на 22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Но в связи с высокой межиндивидуальной вариабельностью воздействия препарата эти влияния не считаются клинически значимыми. Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.
Нарушения функции печени
В исследовании I фазы при изучении однократного введения препарата значения Сmах и AUC были в 2,2 раза выше у добровольцев с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью; 90% доверительный интервал (ДИ) 1,3 – 3,7 для С mах и 1,2 – 3,8 для AUC, соответственно), чем у здоровых добровольцев.
У добровольцев с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) значение С mах (90% ДИ 4,4 – 13,2) было в 7,6 раза выше, и 8,7 раза выше значение AUC (90% ДИ 5,7 - 13,1) соответственно, в сравнении со здоровыми добровольцами. В исследовании не принимали участия пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).