Фармакодинамика
Механизм действия
и фармакодинамические эффекты
Препарат Тримбоу® содержит три активных
вещества - беклометазона дипропионат, формотерол и гликопирроний - в дозируемом
аэрозольном ингаляторе, аэрозоль которого имеет экстрамелкодисперсные частицы
со средним аэродинамическим диаметром около 1,1 микрометра, содержащие одновременно
три активных вещества. Частицы аэрозоля препарата Тримбоу® в среднем намного меньше частиц в лекарственных формах
с неэкстрамелкодисперсными частицами. Это приводит к более выраженному эффекту
беклометазона дипропионата, по сравнению с лекарственными формами с
неэкстромелкодисперсными частицами (100 мкг беклометазона дипропионата в
препарате Тримбоу® с
экстрамелкодисперсными частицами аэрозоля эквивалентны по эффективности
250 мкг беклометазона дипропионата в лекарственной форме с
неэкстрамелкодисперсными частицами).
Беклометазона дипропионат (БДП)
Беклометазона
дипропионат, принимаемый ингаляционно в рекомендованных дозах, оказывает
характерное для глюкокортикостероидов (ГКС) противовоспалительное действие в
верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для
уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных
путей. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикостероидными
рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов,
кодирующих противовоспалительные белки.
Формотерол [формотерола фумарат] (ФФ)
Формотерол является
селективным β2-адреномиметиком, который вызывает расслабление
гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей.
После однократного приема ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие
развивается быстро в течение 1-3 мин и продолжается в течение 12 ч.
Гликопирроний [гликопиррония бромид] (Г)
Гликопирроний представляет
собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов (антихолинергическое
средство) длительного действия, применяемый ингаляционно в качестве
бронхорасширяющей терапии. Действие гликопиррония связано с подавлением
бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счет блокирования его эффектов на
гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних.
Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых
рецепторов. У человека была показана его более чем 4-кратная селективность по
отношению к М3-рецепторам по сравнению с селективностью к М2-рецепторам.
Клиническая эффективность и безопасность
Клинические исследования
препарата Тримбоу® 3 фазы
при ХОБЛ включали два 52-недельных исследования, контролируемых активным
лечением. В клиническом рандомизированном исследовании TRILOGY
(1368 пациентов) препарат Тримбоу®
сравнивали с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг
в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки. В клиническом
рандомизированном исследовании TRINITY (2691 пациентов) сравнили препарат
Тримбоу® с тиотропием
18 мкг в виде твердых капсул с порошком для ингаляций по 1 ингаляции
1 раз в сутки; кроме этого, препарат Тримбоу® сравнивался со свободной тройной комбинацией:
состоящей из комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг
в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки и тиотропия 18 мкг ингаляционного
порошка в твердых капсулах по 1 ингаляции 1 раз в сутки.
Оба исследования были
проведены у пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ, имеющих тяжелое или очень
тяжелое снижение воздушного потока [с ОФВ1 (объем форсированного
выдоха за первую секунду) менее 50 % от его расчетного значения], с
оценкой симптомов по индексу теста оценки ХОБЛ, составляющему 10 баллов
или выше и, по крайней мере, с одним обострением ХОБЛ в предыдущем году. В этих
двух исследованиях приблизительно 20 % пациентов использовали спейсер
АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus).
Кроме этого, для
подтверждения клинической эффективности и безопасности препарата Тримбоу®
были проведены два исследования фазы IIIb.
Исследование TRISTAR
представляло собой 26-недельное открытое исследование, контролируемое активным
лечением, в котором сравнивали препарат Тримбоу® с экстемпорально составленной комбинацией, состоящей
из комбинации с фиксированными дозами флутиказон/вилантерол (доставляемая доза
92/22 мкг ингаляционного порошка), 1 ингаляция 1 раз в сутки плюс
тиотропий 18 мкг ингаляционного порошка в твердых капсулах
1 ингаляция 1 раз в сутки (1157 рандомизированных пациентов).
Исследование TRIBUTE представляло собой 52-недельное исследование, в котором
сравнивали препарат Тримбоу®
с комбинацией с фиксированными дозами индакатерола/гликопиррония (доставляемая
доза 85/43 мкг в твердых капсулах с порошком) по 1 ингаляции 1 раз в
сутки (1532 рандомизированных пациента). Оба исследования были проведены
на популяции пациентов с ХОБЛ, подобной той, что и в исследованиях TRILOGY и
TRINITY.
Уменьшение обострений ХОБЛ
По сравнению с
комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ препарат Тримбоу® уменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в
течение 52 недель на 23 % (частота обострений: 0,41 против 0,53 случая на
пациента в год, p = 0,005). По сравнению с ингаляционным приемом тиотропия
препарат Тримбоу® уменьшал
частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 недель на
20 % (частота обострений: 0,46 против 0,57 случаев на пациента в год, p =
0,003). Также по сравнению с ингаляционным приемом тиотропия препарат Тримбоу® уменьшал частоту тяжелых
обострений (при исключении среднетяжелых обострений) на 32 % (частота
обострений: 0,067 против 0,098 случаев на пациента в год, p = 0,017).
Не наблюдалось каких-либо различий в частоте тяжелых и среднетяжелых обострений
ХОБЛ при сравнении препарата Тримбоу®
с экстемпорально составленной комбинацией, состоящей из комбинации с
фиксированными дозами БДП/ФФ плюс тиотропий (частота среднетяжелых/тяжелых
обострений: 0,46 против 0,45 случаев на одного пациента в год).
Кроме этого, по сравнению
с фиксированной комбинацией БДП/ФФ и по сравнению с тиотропием препарат Тримбоу® достоверно увеличивал
время до развития первого обострения ХОБЛ [отношение рисков 0,80
(p = 0,020) и 0,84 (р = 0,015), соответственно], при этом
не наблюдалось каких-либо различий между препаратом Тримбоу® и экстемпорально составленной тройной комбинацией из
комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ плюс тиотропий (отношение рисков
1,06).
Влияние на легочную функцию
Влияние на ОФВ1 на фоне остаточного
действия препарата (до приема очередных доз)
По сравнению с
комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ препарат Тримбоу® увеличивал ОФВ1 до приема очередных доз на
81 мл после 26 недель лечения и на 63 мл после 52 недель
лечения. По сравнению с ингаляциями тиотропия препарат Тримбоу® после 26 недель
лечения достоверно увеличивал ОФВ1 до приема очередных доз на
51 мл, а после 52 недель лечения - на 61 мл
(p < 0,001).
По сравнению с
комбинацией с фиксированными дозами индакатерол/гликопирроний препарат Тримбоу®
увеличил среднее значение ОФВ1 перед приемом очередных доз через
52 недели лечения на 22 мл (p =0,018). Сопоставимые улучшения,
хотя и не статистически значимые, наблюдались на 26 и 52 неделе лечения.
Не наблюдалось каких-либо различий при сравнении препарата Тримбоу® и экстемпорально
составленной тройной комбинации, состоящей из фиксированной комбинации БДП/ФФ
плюс тиотропий (различие в ОФВ1 до приема очередных доз составляло 3
мл после 52 недель лечения).
Влияние на ОФВ1 через 2 часа после
приема очередных доз
В клиническом
исследовании TRILOGY по сравнению с фиксированной комбинацией БДП/ФФ препарат
Тримбоу® достоверно
увеличивал ОФВ1 через 2 часа после приема очередных доз на 117 мл
после 26 недель лечения и на 103 мл после 52 недель лечения
(p < 0,001).
Влияние на емкость вдоха
В клиническом
исследовании TRILOGY по сравнению с тиотропием препарат Тримбоу® достоверно увеличивал
емкость вдоха на 39 мл (p = 0,025) и на 60 мл
(p = 0,001) после 26 недель и 52 недель лечения,
соответственно. При сравнении препарата Тримбоу® с экстемпорально составленной тройной комбинацией
эффекты на емкость выдоха были сопоставимыми.
Клинические результаты лечения
В клиническом
исследовании TRILOGY препарат Тримбоу®
после 26 недель лечения достоверно улучшал показатели, характеризующие
одышку, определяемые по динамическому индексу одышки (ДИО) – фокальный
показатель (на 1,71 единиц; р < 0,001) по сравнению с
исходом, при этом скорректированные средние значения различий при сравнении с
комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ (на 0,21 единиц;
p = 0,160) не были статистически достоверными. Анализ данных,
полученных у пациентов, ответивших на лечение, показал, что у достоверно
большего процента пациентов имелось клинически значимое улучшение ДИО
(фокальный показатель больше или равен 1) через 26 недель лечения
препаратом Тримбоу® по
сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ (у 57,4 % против
51,8 % пациентов; p = 0,027). ДИО определялся только в клиническом исследовании TRILOGY.
Препарат Тримбоу® также обладал
статистически достоверным преимуществом над фиксированной комбинацией БДП/ФФ и
над тиотропием, а также над комбинацией с фиксированными дозами
индакатерол/гликопирроний в отношении улучшения качества жизни (определялось по
респираторному опроснику госпиталя Святого Георгия - суммарный индекс). При
сравнении препарата Тримбоу®
и экстемпорально составленной тройной комбинации, состоящей из комбинации с
фиксированными дозами флутиказон/вилантерол плюс тиотропий, различий не
наблюдалось. Анализ данных пациентов,
ответивших на лечение, показал, что достоверно больший процент пациентов имел
клинически значимое улучшение (уменьшение этого индекса по сравнению с
исходными значениями более или равное 4) после 26 недель и 52 недель лечения
препаратом Тримбоу®, чем
при применении комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ или чем при применении
тиотропия.
Бронхиальная
астма
Программа клинической разработки 3 фазы при бронхиальной
астме включала два рандомизированных, двойных слепых, контролируемых активным
лечением исследования, продолжительностью 52 недели, одно из которых было
проведено с препаратом Тримбоу® со средней дозой беклометазона
дипропионата (БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг) -
исследование TRIMARAN) и другое - с препаратом
Тримбоу® с высокой дозой беклометазона дипропионата
(БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг [препарат в Российской
Федерации не зарегистрирован] - исследование TRIGGER).
Оба исследования были проведены у взрослых пациентов с
клиническим диагнозом бронхиальной астмы, которая не контролировалась двойной
терапией с использованием комбинации иГКС/β2-адреномиметик
длительного действия (БАДД) со средней дозой иГКС (исследование TRIMARAN) или с высокой дозой иГКС (исследование TRIGGER) (количество баллов по шкале ACQ-7 ≥1,5). В исследование включались только пациенты, перенесшие в
течение предыдущего года, по крайней мере, одно обострение бронхиальной астмы,
потребовавшее лечение системными глюкокортикостероидами, обращение в отделение
оказания неотложной помощи или госпитализации.
В исследовании TRIMARAN проводилось
сравнение препарата Тримбоу®
БДП/Г/ФФ 100 мкг /12,5 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза в
сутки (N=579) с комбинацией с фиксированными
дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (N=576). В исследовании TRIGGER проводилось
сравнение препарата Тримбоу® БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг по
2 дозы 2 раза в сутки (N=573) с применением
только одной фиксированной комбинации БДП/ФФ 200 мкг/6 мкг по 2
дозы 2 раза в сутки (N=576) или с добавлением к
ней 2,5 мкг тиотропия 1 раз в сутки (N = 288) в качестве открытой группы с
тройной терапией. Основная цель исследований состояла в том, чтобы
продемонстрировать превосходство препаратов Тримбоу®
БДП/Г/ФФ 100 мкг /12,5 мкг/6 мкг или
БДП/Г/ФФ 200 мкг /12,5 мкг/6 мкг (по 2 ингаляции 2
раза в сутки) над соответствующей двойной комбинацией с фиксированными дозами
(со средними или высокими дозами иГКС/БАДД) в отношении комбинированных
первичных конечных точек оценки эффективности (изменение ОФВ1 перед
приемом очередной дозы на 26 неделе по сравнению с его исходными
значениями и частота умеренных и тяжелых обострений в течение 52 недель).
Исследование TRIGGER не имело
достаточной мощности для оценки сравнительной эффективности препарата Тримбоу®
БДП/Г/ФФ 200 мкг /12,5 мкг/6 мкг и
БДП/ФФ + 2,5 мкг тиотропия. Описательные результаты представлены в
таблице 1. Средний возраст пациентов, включенных в два основных исследования,
составлял 54 года. Менее 20% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, и
примерно 60% пациентов составляли женщины. Во время исследования около 16%
(исследование TRIMARAN) и 23% (исследование TRIGGER) пациентов использовали спейсер АэроЧамбер Плюс.
Уменьшение количества обострений бронхиальной астмы
В исследовании TRIMARAN препарат Тримбоу®
БДП/Г/ФФ 100 мкг /12,5 мкг/6 мкг достоверно уменьшал
частоту среднетяжелых/тяжелых обострений по сравнению с комбинацией с
фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг (скорректированный
относительный риск 0,846, 95%ДИ [0,725; 0,987]). В исследовании TRIGGER препарат Тримбоу®
БДП/Г/ФФ 200 мкг /12,5 мкг/6 мкг также уменьшал
частоту среднетяжелых/тяжелых обострений по сравнению с комбинацией с
фиксированными дозами БДП/ФФ 200 мкг/6 мкг, но этот эффект не
достигал статистической достоверности (скорректированный относительный риск
0,880, 95%ДИ [0,751;1,030], p=0,11). Данные
исследований TRIMARAN и TRIGGER свидетельствуют об увеличении времени до первого
среднетяжелого/тяжелого обострения (вторичная конечная точка) в группе
пациентов, принимавших тройную комбинацию, по сравнению пациентами,
принимавшими соответствующую двойную комбинацию.
Влияние на показатели функции легких
В обоих исследованиях применение препаратов Тримбоу® БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг
и БДП/Г/ФФ 200 мкг /12,5 мкг/6 мкг после 26 недель
лечения улучшали показатели функции легких: ОФВ1 до приема очередной
дозы (первичная конечная точка), максимальный ОФВ1за период 0-3 ч
после приема очередных доз и утреннюю пиковую скорость выдоха (ПСВ) (главные
вторичные конечные точки) по сравнению с комбинациями с фиксированными дозами
БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг и 200 мкг/6 мкг, соответственно.
Все улучшения были статистически достоверными (см. Таблицу 1).
Таблица 1 – Результаты первичных и вторичных конечных точек
(показателей эффективности)
Исследование
|
TRIMARAN
|
TRIGGER
|
Сравниваемые виды лечения
N = рандомизированные пациенты в
группах лечения
|
БДП/Г/ФФ 100/12,5/6
(N=579)
против
БДП/ФФ1 100/6
(N=576)
|
БДП/Г/ФФ 200/12,5/6
(N=573)
против
БДП/ФФ1 200/6
(N=576)
|
БДП/Г/ФФ 200/12,5/6
(N=573)
против БДП/ФФ1 200/6 +
тиотропий 2,52
(N=288)
|
Главные конечные точки (показатели
эффективности)
|
ОФВ1 перед приемом
очередной дозы через 26 недель лечения (комбинированная первичная конечная
точка)
|
Различие на фоне лечения
|
+57 мл
|
+73 мл
|
-45 мл
|
Значение p
|
p = 0,008
|
p = 0,003*
|
p = 0,125*
|
Среднетяжелые/тяжелые обострения
за 52 недели лечения (комбинированная первичная конечная точка)
|
Скорректированная частота на
пациента в год
|
1,83 против 2,16
|
1,73 против 1,96
|
1,73 против 1,63
|
Изменение частоты
|
-15,4%
|
-12,0%
|
+7,0%
|
Значение p
|
p = 0,033
|
p = 0,110 (н.д.)
|
p = 0,502*
|
Главные вторичные и другие
вторичные конечные точки (показатели эффективности)
|
Максимальный ОФВ1 за
период времени 0-3 ч после приема очередных доз через 26 недель
(главная вторичная конечная точка)
|
Различие на фоне лечения
|
+84 мл
|
+105 мл
|
-33 мл
|
Значение p
|
p < 0,001
|
p < 0,001*
|
p = 0,271*
|
Утренняя пиковая скорость выдоха
(ПСВ) через 26 недель (главная вторичная конечная точка)
|
Различие на фоне лечения
|
+8 л/мин
|
+8 л/мин
|
-0,2 л/мин
|
Значение p
|
p < 0,001
|
p = 0,001*
|
p = 0,951*
|
Частота тяжелых обострений за 52
недели, объединенный анализ (главная вторичная конечная точка)
|
Скорректированная частота на
пациента в год
|
0,24 против 0,31
|
н. п.
|
Изменение частоты
|
-23,0%
|
|
Значение p
|
p = 0,008*
|
|
Время до развития первого
среднетяжелого/тяжелого обострения за 52 недели лечения (вторичная
конечная точка)
|
Отношение рисков
|
0,84
|
0,80
|
1,03
|
Значение p
|
p = 0,022*
|
p = 0,003*
|
p = 0,777*
|
Время до развития первого
тяжелого обострения за 52 недели лечения (вторичная конечная точка)
|
Отношение рисков
|
0,79
|
н.п.
|
Значение p
|
p = 0,011*
|
|
Комбинированные первичные конечные точки оценки эффективности
(ОФВ
1 перед приемом очередной дозы
к 26 неделе и частота
умеренных и тяжелых обострений в течение 52 недель) и главные вторичные
конечные точки оценки эффективности (максимальный ОФВ
1 за период
времени 0-3 ч после приема очередных доз на 26 неделе, утренняя ПСВ через
26 недель и частота тяжелых обострений [объединенный анализ исследований TRIMARAN и TRIGGER] за 52 недели лечения)
были частью понижающей, закрытой подтверждающей стратегии тестирования,
контролируемого таким образом по множественности.
Поскольку тест на превосходящую эффективность по одной из
первичных конечных точек в исследовании TRIGGER не достиг
статистической достоверности, результаты для конечных точек эффективности в
исследовании TRIGGER и частоты тяжелых
обострений (объединенный анализ) имеют номинальные p-значения и
представлены описательно.
Поскольку исследование TRIGGER не имело достаточной
мощности для оценки сравнительной эффективности препарата Тримбоу®
БДП/Г/ФФ 200 мкг /12,5 мкг/6 мкг с БДП/ФФ 200 мкг/6
мкг плюс тиотропий 2,5 мкг, неясно, являются ли наблюдаемые различия реальными
или случайными результатами.
н.п. =не применимо
н.д. = статистически недостоверно
1 = комбинация с
фиксированными дозами БДП+ФФ
2 = группа открытой экстемпорально составленной комбинации
* = номинальные значения p (в связи с
иерархическим тестированием все значения р были выражены номинальными значениями
для конечных точек эффективности в исследовании TRIGGER и запланированного
анализа тяжелых обострений [данные, объединенные из исследований TRIMARAN и
TRIGGER]).
Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики препарата
Тримбоу®
Системная экспозиция
беклометазона дипропионата, формотерола и гликопиррония была изучена в
фармакокинетическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев. В этом
исследовании сравнивались данные, полученные после приема однократной дозы
препарата Тримбоу® в
немаркетируемой лекарственной форме, содержащей удвоенную дозу гликопиррония от
его одобренной дозы (4 ингаляции БДП/ФФ/Г
100 мкг/6 мкг/25 мкг) или после однократного приема «свободной
тройной комбинации», состоящей из беклометазона дипропионата/формотерола
(4 ингаляции по 100 мкг/6 мкг) и гликопиррония (4 ингаляции по
25 мкг). Максимальная концентрация в плазме крови и системная экспозиция
беклометазона дипропионата, беклометазона 17-монопропионата (основного
активного метаболита беклометазона дипропионата) и формотерола после приема
тройной комбинации с фиксированными дозами и «свободной тройной комбинации»
были сопоставимыми. Для гликопиррония максимальные концентрации в плазме крови
после приема фиксированной тройной комбинации и «свободной тройной комбинации»
были сопоставимыми, тогда как его системная экспозиция была несколько выше
после приема препарата Тримбоу®,
чем при приеме «свободной тройной комбинации». В этом исследовании также
изучали потенциальное фармакокинетическое взаимодействие между действующими
веществами препарата Тримбоу®
путем сравнения фармакокинетических данных, полученных после приема однократной
дозы «свободной тройной комбинации», и данных после однократного приема тех же
доз в комбинации беклометазона дипропионат/формотерол или тех же доз
гликопиррония. Не было получено четких доказательств фармакокинетического
взаимодействия, хотя «свободная тройная комбинация» показала преходящее
незначительное повышение концентраций формотерола и гликопиррония в крови после
ее однократного приема по сравнению с отдельным приемом ее компонентов (примечание: использованный в
фармакокинетических исследованиях монопрепарат гликопиррония в дозируемом
аэрозольном ингаляторе на рынке отсутствует).
Дозопропорциональность системной и
легочной экспозиции беклометазона дипропионата была изучена в
фармакокинетическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев с не
продаваемыми на рынке составами препарата Тримбоу®, содержащими
удвоенную дозу гликопиррония (в виде номинальной дозы). Это исследование
проводило сравнение данных, полученных после однократного приема
(4 ингаляции) препарата Тримбоу®
БДП/Г/ФФ 200 мкг/25 мкг/6 мкг или однократного приема (4
ингаляции) препарата Тримбоу®
БДП/Г/ФФ 100 мкг/25 мкг/6 мкг (оба являются не представленными на
рынке составами, содержащими двойную от одобренной дозу гликопиррония). Лечение
препаратом Тримбоу®
БДП/Г/ФФ 200 мкг/25 мкг/6 мкг приводило к в 2 раза большей
системной и легочной экспозиции беклометазона дипропионата и его главного
метаболита (беклометазона 17-монопропионата) по сравнению с препаратом Тримбоу®
БДП/Г/ФФ 100 мкг/25 мкг/6 мкг, что связано с разными дозами
беклометазона дипропионата в этих двух составах. Системная и легочная
экспозиция гликопиррония и формотерола была сопоставимой после двух видов
лечения, хотя наблюдалась большая вариабельность Сmax гликопиррония бромида.
Сравнение
фармакокинетических данных клинических исследований показало, что
фармакокинетика беклометазона 7-монопропионата, формотерола и гликопиррония у
пациентов с ХОБЛ, пациентов с бронхиальной астмой и здоровых добровольцев была
сопоставимой.
Влияние применения спейсера на фармакокинетику
Прием препарата Тримбоу® с использованием спейсера
АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus) у пациентов с ХОБЛ увеличивает поступление
из легких беклометазона 17-монопропионата, формотерола и гликопиррония
(максимальная плазменная концентрация увеличилась на 15 %, 58 % и
60 %, соответственно). Общая системная экспозиция [измеренная по площади
под кривой «концентрация-время» (AUC0-t)] незначительно уменьшалась
для беклометазона 17-монопропионата (на 37 %) и формотерола (на
24 %), в то время как для гликопиррония она увеличивалась (на 45 %)
(см. также раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика у пациентов с почечной
недостаточностью
Легкая почечная
недостаточность и почечная недостаточность средней степени тяжести не влияла на
системную экспозицию (AUC0-t) беклометазона дипропионата, его
метаболита беклометазона 17-монопропионата, формотерола и гликопиррония.
Однако, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой
фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м2) наблюдалось до
2,5-кратное увеличение общей системной экспозиции гликопиррония, как следствие
значительного уменьшения его почечной экскреции (приблизительно 90 %
снижение почечного клиренса гликопиррония). Моделирование, проведенное с
использованием фармакокинетической модели, показало, что даже при массе тела
менее 40 кг в сочетании со скоростью клубочковой фильтрации ниже
27 мл/мин/1,73 м² увеличение системной экспозиции действующих веществ
препарата Тримбоу® остается в диапазоне 2,5-кратного увеличения по
сравнению с системной экспозицией у обычных пациентов с медианными значениями
этих ковариат.
Фармакокинетика беклометазона дипропионата
Беклометазона дипропионат
– это пролекарство со слабым сродством связывания с глюкокортикостероидными
рецепторами. Под действием ферментов эстераз он подвергается гидролизу с
образованием активного метаболита – беклометазона 17-монопропионата, который
обладает более сильным местным противовоспалительным действием, чем
пролекарство беклометазона дипропионат.
Абсорбция, распределение и метаболизм
После ингаляции
беклометазона дипропионат быстро абсорбируется из легких; его абсорбции
предшествует почти полное превращение под воздействием присутствующих в
большинстве тканей эстераз в активный метаболит – беклометазона
17-монопропионат.
Биодоступность активного
метаболита связана с его абсорбцией в легких (36 %) и в желудочно-кишечном
тракте (абсорбция проглоченной части дозы). Биодоступность проглоченного
неизмененного беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако, его
пресистемное метаболическое превращение в беклометазона 17-монопропионат
приводит к тому, что часть проглоченной дозы (41 %) всасывается в виде
активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается
приблизительно линейное увеличение системной экспозиции.
После ингаляции
беклометазона дипропионата абсолютная биодоступность неизмененного
беклометазона дипропионата составляет 2 %, а беклометазона 17-монопропионата
- 62 % от номинальной дозы.
После внутривенного
введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита
характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч,
соответственно), малым объемом распределения в состоянии достижения равновесной
концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и более высоким
объемом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у
его активного метаболита (424 л). Связь с белками плазмы крови умеренно
высокая.
Выведение
Беклометазона дипропионат
выводится, главным образом, через кишечник, в основном в виде полярных
метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов
является незначительной. Элиминационные периоды полувыведения беклометазона
дипропионата и беклометазона 17-монопропионата составляют 0,5 ч и 2,7 ч,
соответственно.
Фармакокинетика у пациентов с печеночной
недостаточностью
Фармакокинетика
беклометазона дипропионата у пациентов с печеночной недостаточностью не
изучалась. Однако при печеночной недостаточности не ожидается изменения
фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, так как он
подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов эстераз,
присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, легких и
печени, с образованием более полярных продуктов: беклометазона
21-монопропионата, беклометазона 17-монопропионата и беклометазона.
Фармакокинетика формотерола
Абсорбция и распределение
После ингаляции
формотерол всасывается в легких и в желудочно-кишечном тракте (от 60 % до
90 % ингаляционной дозы проглатывается после ингаляции). Как минимум,
65 % проглоченной части дозы абсорбируется в желудочно-кишечном тракте.
После приема внутрь максимальная концентрация неизмененного формотерола в
плазме крови (Смах) достигается в течение 0,5 – 1 ч.
Связь с белками плазмы крови у формотерола составляет 61 - 64 %,
при этом 34 % формотерола связывается с альбумином. В диапазоне
концентраций, которые отмечаются после применения терапевтических доз, не
наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови. При приеме
внутрь период полувыведения составляет 2 – 3 ч. При ингаляции от
12 мкг до 96 мкг формотерола абсорбция формотерола является линейной.
Метаболизм
Формотерол активно
метаболизируется, главным путем метаболизма является прямая конъюгация на
уровне фенолгидроксильной группы. Конъюгат с глюкуроновой кислотой является
неактивным. Вторым главным путем метаболизма формотерола является
О-деметилирование с последующей конъюгацией на уровне фенол-2’-гидроксильной
группы. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты системы цитохрома
Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Метаболизм формотерола, по-видимому,
осуществляется в основном в печени. Формотерол в терапевтически значимых
концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.
Выведение
Суммарная почечная
экскреция формотерола после однократной ингаляции из порошкового ингалятора
линейно увеличивается в диапазоне доз от 12 до 96 мкг. В
среднем 8 % и 25 % дозы выводится в виде неизмененного и общего
формотерола, соответственно. Исходя из плазменных концентраций формотерола
после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг 12 здоровыми добровольцами,
было определено среднее значение его элиминационного периода полувыведения,
составляющее 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры формотерола,
выводящиеся почками, составляли 40 % и 60 % от количества неизмененного
активного вещества в моче, соответственно. Относительное соотношение этих двух
энантиомеров остается постоянным в изучаемом диапазоне доз; нет данных об
относительном накоплении одного или другого энантиомера при курсовом приеме
формотерола.
У здоровых добровольцев
после приема внутрь формотерола (40 -80 мкг) 6-10 % дозы
обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола; 8 % дозы - в виде
глюкуронида. В общей сложности, 67 % от принятой внутрь дозы формотерола
выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы -
кишечником. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.
Фармакокинетика формотерола у пациентов с
печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной
недостаточностью фармакокинетика формотерола не изучалась, однако, так как
формотерол преимущественно выводится с помощью печеночного метаболизма, можно
ожидать увеличения его системной экспозиции у пациентов с тяжелой печеночной
недостаточностью.
Фармакокинетика гликопиррония
Абсорбция и распределение
Гликопирроний имеет
структуру четвертичного аммониевого соединения, которая ограничивает его
прохождение через биологические мембраны и обусловливает его медленную,
вариабельную и неполную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. После ингаляции
гликопиррония легочная биодоступность составляла 10,5 % (при приеме
активированного угля), в то время как его абсолютная биодоступность составляла
12,8 % (без приема активированного угля), что подтвердило ограниченную
абсорбцию проглоченного гликопиррония из желудочно-кишечного тракта и показало,
что более 80 % системной экспозиции гликопиррония вязано с его абсорбцией
в легких. При повторных ингаляциях доз гликопиррония от 12,5 до 50 мкг два раза
в сутки с помощью дозированного аэрозольного ингалятора у пациентов с ХОБЛ
гликопирроний показал линейную фармакокинетику с небольшим системным
накоплением в состоянии достижения равновесной концентрации в крови (медиана
коэффициента накопления 2,2-2,5).
Объем распределения (Vz)
ингаляционного гликопиррония выше по сравнению с его внутривенным инфузионным
введением (6420 л и 323 л соответственно), что отражает более медленную
элиминацию после ингаляции.
Метаболизм
Метаболизм гликопиррония in vitro (микросомы печени и гепатоциты
человека, собаки, крысы, мыши и кролика) был сопоставимым у разных видов, а
основной метаболической реакцией было гидроксилирование на фенильном или
циклопентильном кольцах. Было установлено, что CYP2D6 является единственным
изоферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.
Выведение
Среднее значение периода
полувыведения гликопиррония у здоровых добровольцев составляло приблизительно
6 ч после его внутривенного введения, в то время как при ингаляционном
приеме в состоянии достижения равновесной концентрации гликопиррония в крови у
пациентов с ХОБЛ он колебался от 5 до 12 ч. После однократного
внутривенного введения гликопиррония 40 % введенной дозы выводилось с
мочой в течение 24 часов. У пациентов с ХОБЛ, получавших повторные
ингаляции гликопиррония 2 раза в сутки, процент дозы, выводимой с мочой, в
состоянии достижения равновесной концентрации в крови составлял от 13,0 %
до 14,5 %. Средние значения почечного клиренса были сопоставимыми при всем
диапазоне тестируемых доз, а также после однократных и повторных ингаляций
(диапазон колебаний почечного клиренса 281-396 мл/мин).