Фаpмакологические свойства Препарат Тресиба® Пенфилл® - аналог человеческого инсулина сверхдлительного действия, производимый методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae.
Механизм действия Инсулин деглудек специфическим образом связывается с рецептором человеческого эндогенного инсулина и, взаимодействуя с ним, реализует свой фармакологический эффект аналогично эффекту человеческого инсулина.
Гипогликемическое действие инсулина деглудек обусловлено повышением утилизации глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток и одновременным снижением скорости продукции глюкозы печенью.
Фармакодинамика Препарат Тресиба® Пенфилл® является базальным аналогом человеческого инсулина сверхдлительного действия; после подкожной инъекции он формирует растворимые мультигексамеры в подкожном депо, откуда происходит непрерывное и пролонгированное всасывание инсулина деглудек в кровяное русло, обеспечивающее сверхдлительный, плоский профиль действия и стабильный гипогликемический эффект препарата (см. Рисунок 1). В течение 24-часового периода мониторинга гипогликемического действия препарата у пациентов, которым доза инсулина деглудек вводилась один раз в сутки, препарат Тресиба® Пенфилл®, в отличие от инсулина гларгин, продемонстрировал равномерный объём распределения между действием в первый и второй 12-часовые периоды (AUCGIR,0-12h,SS / AUCGIR,total,SS = 0.5).
Рисунок 1. 24-часовой средний профиль скорости инфузии глюкозы - равновесная концентрация инсулина деглудек 100 ЕД/мл 0,6 ЕД/кг (исследование 1987). Продолжительность действия препарата Тресиба® Пенфилл® составляет более 42 часов в пределах терапевтического диапазона доз. Равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2-3 дня после введения препарата.
Инсулин деглудек в состоянии равновесной концентрации демонстрирует достоверно меньшую (в 4 раза) в сравнении с инсулином гларгин вариабельность ежедневных профилей гипогликемического действия, которая оценивается по значению коэффициента вариабельности (CV) для исследования гипогликемического действия препарата в течение одного интервала дозирования (AUCGIR.T.SS) И В рамках временного периода от 2 до 24 часов (AUCGiR2-24h,ss), см. Таблицу 1.
Таблица 1.
Вариабельность ежедневных профилей гипогликемического действия препарата Тресиба® и инсулина гларгин в состоянии равновесной концентрации у пациентов с сахарным диабетом 1 типа
Вариабельность ежедневных профилей гипогликемического действия в течение одного интервала дозирования (AUCGIR,T,SS) | 20 | 82 |
Вариабельность ежедневных профилей гипогликемического действия в течение временного интервала от 2 до 24 часов (AUCGIR2-24h,SS) | 22 | 92 |
CV: коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности в % SS: Концентрация препарата в равновесном состоянии AUCGIR2-24h,SS: метаболический эффект в последние 22 часа интервала дозирования (то есть, отсутствует влияние на него введённого внутривенно инсулина в течение вводного периода клэмп-исследования). |
Доказана линейная взаимосвязь между повышением дозы препарата Тресиба® Пенфилл® и его общим гипогликемическим действием.
В исследованиях не выявлено клинически достоверной разницы в фармакодинамике препарата Тресиба® между пациентами пожилого возраста и взрослыми пациентами молодого возраста.
Клиническая эффективность и безопасность Проведено 11 международных рандомизированных открытых клинических исследований Treat-to-Target (стратегия «лечить до цели») продолжительностью 26 и 52 недели, проводимых в параллельных группах, которые включали, в общей сложности, 4275 пациентов (1102 пациента с сахарным диабетом 1 типа и 3173 пациента с сахарным диабетом 2 типа), получавших препарат Тресиба®.
Эффективность препарата Тресиба® изучалась у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, не получавших до этого инсулин, и с сахарным диабетом 2 типа, получавших инсулинотерапию, в фиксированном или гибком режиме дозирования препарата Тресиба®. Доказано отсутствие превосходства препаратов сравнения (инсулин детемир и инсулин гларгин) над препаратом Тресиба® в отношении снижения показателя HbA1C с момента включения до конца исследования. Исключением явился препарат ситаглиптин, в ходе сопоставления с которым препарат Тресиба® продемонстрировал своё статистически значимое превосходство в отношении снижения показателя HbA1C.
Результаты клинического исследования (стратегия «лечить до цели») по инициированию инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа продемонстрировали снижение на 36% частоты развития эпизодов подтверждённой ночной гипогликемии (определённых как эпизоды гипогликемии, возникшие в период времени суток между нулём часов и шестью часами утра, подтверждённые результатом измерения концентрации глюкозы плазмы крови ® один раз в сутки в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) по сравнению с таковой при применении инсулина гларгин также в сочетании с ПГГП. Результаты клинического исследования (стратегия «лечить до цели») по оценке базис-болюсного режима инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа продемонстрировали более низкий общий риск развития гипогликемических эпизодов и ночных гипогликемии на фоне применения препарата Тресиба® по сравнению с таковым при применении инсулина гларгин.
Результаты проспективного мета-анализа данных, полученных в ходе семи спланированных по принципу «лечить до цели» клинических исследований с участием пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов, продемонстрировали преимущества терапии препаратом Тресиба® в отношении более низкой, по сравнению с терапией инсулином гларгин, частоты развития у пациентов эпизодов подтверждённой гипогликемии и эпизодов подтверждённой ночной гипогликемии. Снижение частоты эпизодов гипогликемии на фоне лечения препаратом Тресиба® было достигнуто при более низком среднем показателе глюкозы плазмы крови натощак, чем при лечении инсулином гларгин.
Таблица 2.
Результаты мета-анализа данных по эпизодам гипогликемии
Сахарный диабет 1 типа + 2 типа (общие данные) | 0,91* | 0,74* |
Период поддержания дозы b | 0,84* | 0,68* |
Пациенты пожилого возраста ? 65 лет | 0,82 | 0,65* |
Сахарный диабет 1 типа | 1,10 | 0,83 |
Период поддержания дозы b | 1,02 | 0,75* |
Сахарный диабет 2 типа | 0,83* | 0,68* |
Период поддержания дозыb | 0,75* | 0,62* |
Только базальная терапия у пациентов, ранее не получавших инсулин | 0,83* | 0,64* |
*Статистически достоверно а Подтвержденная гипогликемия - это эпизод гипогликемии, подтверждённый результатом измерения концентрации глюкозы плазмы крови b Эпизоды гипогликемии после 16-ой недели терапии Не выявлено клинически значимого образования антител к инсулину после лечения препаратом Тресиба® Пенфилл® в течение продолжительного периода.
|
Фармакокинетика
Абсорбция
Сверхдлительное действие инсулина деглудек обусловлено специально созданной структурой его молекулы. После подкожной инъекции происходит образование растворимых стабильных мультигексамеров, которые создают депо инсулина в подкожно-жировой ткани. Мультигексамеры постепенно диссоциируют, высвобождая мономеры инсулина деглудек, в результате чего происходит медленное и пролонгированное поступление препарата в кровь.
Равновесная концентрация препарата Тресиба® в плазме крови достигается через 2-3 дня после введения препарата.
Действие инсулина деглудек в течение 24-часов при его ежедневном введении один раз в сутки, равномерно распределяется между первым и вторым 12-часовыми интервалами (AUCGIR,0-12h,SS / AUCGIR,T,SS = 0,5).
Распределение
Связь инсулина деглудек с белками плазмы крови (альбумином) составляет > 99%.
Метаболизм
Распад инсулина деглудек сходен с таковым человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными.
Выведение
Период полувыведения после подкожной инъекции препарата Тресиба® Пенфилл® определяется скоростью его всасывания из подкожной ткани.
Период полувыведения препарата Тресиба® Пенфилл® составляет приблизительно 25 часов и не зависит от дозы.
Линейность
При подкожном введении суммарные концентрации в плазме крови были пропорциональны введенной дозе в диапазоне терапевтических доз.
Особые группы пациентов
Не обнаружено различий в фармакокинетических свойствах препарата Тресиба® Пенфилл® в зависимости от пола пациентов.
Пациенты пожилого возраста, пациенты разных этнических групп, пациенты с нарушением функции почек или печени
Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике инсулина деглудек между пожилыми и молодыми пациентами, между пациентами разных этнических групп, между пациентами с нарушениями функции почек и печени и здоровыми пациентами.
Дети и подростки
Фармакокинетические свойства инсулина деглудек при исследовании у детей (6-11 лет) и подростков (12-18 лет) с сахарным диабетом 1 типа сравнимы с таковыми у взрослых пациентов. На фоне однократного введения препарата пациентам с сахарным диабетом 1 типа было продемонстрировано, что суммарное воздействие дозы препарата у детей и подростков выше по сравнению с таковым у взрослых пациентов.
Данные доклинических исследований безопасности Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, канцерогенного потенциала, токсического влияния на репродуктивную функцию, не выявили какой-либо опасности инсулина деглудек для человека.Соотношение метаболической и митогенной активностей инсулина деглудек является аналогичным таковому человеческого инсулина.