Обзор профиля безопасности
Информация о профиле безопасности препарата Тагриссо отражает опыт его применения у 690 пациентов HMPЛ с мутацией Т790М, которые ранее получали терапию ингибитором тирозинкиназы EGFR. Все эти пациенты принимали препарат в дозе 80 мг в сутки в рандомизированном исследовании III фазы (вторая линия терапии в исследовании AURA 3) и двух исследованиях, проводимых в одной группе (AURAex и вторая или последующие линии терапии в исследовании AURA 2). Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями были диарея (44%) и сыпь (41%). Нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести в обоих исследованиях составили 26% и 2%, соответственно. 2,3% пациентов, получавших препарат Тагриссо в дозе 80 мг в сутки, потребовалось снижение дозы из-за развития нежелательных лекарственных реакций. У 6,5% пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных реакций или отклонений в лабораторных показателях.
Список нежелательных реакций в виде таблицы
В Таблице 2 приведена частота нежелательных реакций, которые часто отмечались у пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата Тагриссо в клинических исследованиях AURAex (II фаза), AURA 2 и AURA 3.
Нежелательные лекарственные реакции перечислены по классу систем и органов, и внутри каждого класса распределены по частоте встречаемости, при этом первыми указаны наиболее частые реакции. Внутри каждой группы частоты встречаемости нежелательные лекарственные реакции представлены в порядке убывания серьёзности. Кроме того, соответствующие категории частоты каждой нежелательной лекарственной реакции определяются следующим образом: очень часто (?1/10); часто (от ?1/100 до <1/10); нечасто (от ?1/1000 до <1/100); редко (от ?1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследованиях AURA1
Классы систем и органов
|
Нежелательные лекарственные реакции
|
Суммарная частота нежелательных лекарственных реакций всех степеней СТСАЕ2
|
Частота нежелательных лекарственных реакций 3-4 степени но СТСАЕ
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
|
Интерстициальная болезнь легких3 |
Часто (3,2%)4 |
1,3% |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Диарея |
Очень часто (44%) |
1% |
Стоматит |
Очень часто (15%) |
0% |
Нарушения со стороны органа зрения
|
Кератит5 |
Нечасто (0,9%) |
0% |
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Сыпь6 |
Очень часто (41%) |
0,7% |
Сухость кожи7 |
Очень часто (29%) |
0% |
Паронихия8 |
Очень часто (27%) |
0% |
Зуд9 |
Очень часто (15%) |
0% |
Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований (результаты исследований, представленные как изменение степени по СТСАЕ)
|
Удлинение интервала QTc10 |
Нечасто (0,7%) |
|
Снижение количества тромбоцитов11 |
Очень часто (54%) |
2,1% |
Снижение количества лейкоцитов11 |
Очень часто (66%) |
2,4% |
Снижение количества нейтрофилов11 |
Очень часто (32%) |
4,3% |
1 Данные получены в исследованиях III фазы (AURA 3) и II фазы (AURAex и AURA 2); приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших, как минимум, одну дозу препарата Тагриссо.
2 Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.
3Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: интерстициальная болезнь легких и пневмонит.
4Зарегистрировано 4 явления 5 степени СТСАЕ (летальные).
5Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, дефект роговицы.
6Включает случаи, отмеченные внутри группового термина сыпь: сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, макулёзная сыпь, макуло-папулёзная сыпь, папулёзная сыпь, пустулёзная сыпь, эритема, фолликулит, акне, дерматит и акнеиформный дерматит.
7Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: сухость кожи, трещины на коже, ксеродермия, экзема.
8Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: заболевание ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, болезненность ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, бугристость ногтей, онихоклазия. онихолизис, онихомадезис, паронихия.
9Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: зуд, генерализованный зуд, зуд век.
10Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.
11Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.
Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании AURA 31
Классы систем и органов
|
Тагриссо общая частота (N=279)
|
Химиотерапия (пеметрексед/цисплатин или пеметрексед/карбоплатин) общая частота (N=136)
|
Степень по NCI
|
Любая степень (%) |
Степень 3 и выше (%) |
Любая степень (%) |
Степень 3 и выше (%) |
Нежелательные лекарственные реакции
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
|
Интерстициальная болезнь легких2,3 |
3,6 |
0,4 |
0,7 |
0,7 |
Нарушения со стороны органа зрения
|
Кератит4 |
1,1 |
0
|
0,7 |
0
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Диарея |
41 |
1,1 |
11 |
1,5 |
Стоматит |
15 |
0
|
15 |
1,5 |
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Сыпь5 |
34 |
0,7 |
5,9 |
0
|
Сухость кожи6 |
23 |
0
|
4,4 |
0
|
Паронихия7 |
22 |
0
|
1,5 |
0
|
Зуд8 |
13 |
0
|
5,1 |
0
|
Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований
|
Удлинение интервала QTc 9 |
1,4 |
0
|
0,7 |
0
|
Результаты исследований, представленные как изменение степени по СТСАЕ
|
Снижение количества тромбоцитов10 |
46 |
0,7 |
48 |
7,4 |
Снижение количества лейкоцитов10 |
61 |
1,1 |
75 |
5,3 |
Снижение количества нейтрофилов10 |
27 |
2,2 |
49 |
12 |
1Данные получены в исследовании AURA 3 у пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата Тагриссо.
2Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: интерстициальная болезнь легких и пневмонит.
3Зарегистрировано 1 явление 5 степени СТСАЕ (летальное).
4Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, дефект роговицы.
5Включает случаи, отмеченные внутри группового термина сыпь: сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, макулёзная сыпь, макуло-папулёзная сыпь, папулёзная сыпь, пустулёзная сыпь, эритема, фолликулит, акне, дерматит и акнеиформный дерматит.
6Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: сухость кожи, трещины на коже, ксеродермия, экзема.
7Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: заболевания ногтей, заболевания ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, болезненность ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, бугристость ногтей, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, паронихия.
8Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: зуд, генерализованный зуд,зуд век.
9Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.
10Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.
Профиль безопасности в исследованиях II фазы AURAex и AURA 2, в целом, соответствовал профилю безопасности у пациентов, получавших препарат Тагриссо в исследовании AURA 3. Новых или неожиданных проявлений токсичности отмечено не было, и побочные эффекты были сбалансированы по типу, тяжести и частоте.
Описание некоторых нежелательных реакций
Интерстициалъная болезнь легких
В исследованиях AURA частота интерстициальной болезни легких составила 8,2% у японских пациентов, 1,9% у других азиатских пациентов и 2,9% у неазиатских пациентов. Медиана времени до начала развития интерстициальной болезни легких и сходных нежелательных реакций составила 2,8 месяцев (см. раздел «Особые указания»).
Удлинение интервала QTc
Из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо 80 мг в исследованиях AURA, у 6 (0,7%) было отмечено значение интервала QTc более 500 мсек, а у 24 пациентов (2,9%) значение интервала QTc увеличилось более чем на 60 мсек от исходного значения. По данным фармакокинетического анализа, предполагается увеличение интервала QTc при увеличении концентрации препарата. Нарушений сердечного ритма, связанных с удлинением интервала QTc, в исследованиях AURA не отмечено (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые указания»).
Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта
В исследованиях AURA диарея была отмечена у 43,5% пациентов, из которых у 36,8% была отмечена токсичность 1 степени, у 5.5% - 2 степени, у 1.0% - 3 степени. Проявлений токсичности 4 или 5 степени отмечено не было. Снижение дозы потребовалось 0,3% пациентов, временное прекращение приема препарата - 0,7% пациентов. В одном случае (0,1%) терапия была отменена. В исследовании AURA 3 медиана времени до начала нежелательного явления составила 22 дня. а средняя продолжительность для явления 2 степени - 5,5 дней.
Пациенты пожилого возраста
В исследовании AURA 3 (N=279), 41% пациентов были в возрасте 65 лет и старше; из них 15% были в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет, чаще наблюдались нежелательные реакции, приводившие к изменению режима дозирования (приостановка терапии или отмена препарата) (5,3% и 4,2%. соответственно). Типы нежелательных реакций в зависимости от возраста не отличались. У пациентов более пожилого возраста чаще отмечались реакции 3 степени и выше, по сравнению с пациентами более молодого возраста (5,3% по сравнению с 2,4%). Эффективность терапии в этой группе пациентов не отличалась от таковой у более молодых пациентов. В исследованиях II фазы AURA были получены согласующиеся данные по эффективности и безопасности.