Общий профиль безопасности препарата Стиварга® оценивается на данных клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями.
Данный профиль безопасности регорафениба был подтвержден и в клиническом исследовании III В фазы с участием 2872 пациентов с метастатическим колоректальным раком при прогрессировании на стандартной терапии.
В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (? 30% пациентов) были астения/усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение артериального давления, дисфония, инфекции.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме препарата Стиварга® были поражения печени, кровотечения, прободение желудочно-кишечного тракта.
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Стиварга® в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до <1/10), нечасто (от ? 1/1000 до <1/100), редко (от ? 1/10000 до <1/1000). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний, используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA).
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: тромбоцитопения, анемия.
Часто: лейкопения.
Нарушения со стороны сердца и сосудов
Очень часто: кровотечения*, повышение артериального давления.
Нечасто: инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: дисфония.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь, алопеция.
Часто: сухость кожи, эксфолиативный дерматит.
Нечасто: поражение ногтей, мультиформная эритема.
Редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея, стоматит, рвота, тошнота.
Часто: нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит.
Нечасто: прободение желудочно-кишечного тракта*, свищ желудочно-кишечного тракта.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто: гипербилирубинемия.
Часто: повышение активности трансаминаз.
Нечасто: тяжелое нарушение функции печени*#.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: тремор.
Редко: синдром задней обратимой энцефалопатии.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: мышечно-скелетная ригидность.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: протеинурия.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто: гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: снижение аппетита и потребления пищи.
Часто: гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия.
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: снижение массы тела.
Часто: увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения международного нормализованного отношения (МНО).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Редко: кератоакантома/ плоскоклеточный рак кожи.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто: инфекции.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.
* сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции;
# в соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.
Поражения печени
В большинстве случаев тяжелого поражения печени дисфункция печени начиналась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз > 20 х ВГН (верхняя граница нормы), сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В клинических исследованиях тяжелые поражения печени со смертельным исходом чаще наблюдались у пациентов японской национальности, получавших препарат Стиварга® (около 1,5 %), в сравнении с пациентами не японской национальности (<0,1 %).
Кровотечения
В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы общая частота кровотечений у пациентов, получавших препарат Стиварга®, составила 19,3 %. Большинство случаев кровотечения имели легкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 16,9 %). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (7,6 %). Летальные исходы у пациентов, получавших препарат Стиварга®, отмечались редко (0,6 %) и чаще были связаны с поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.
Инфекции
В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 31,0 % по сравнению с 14,4 %). Чаще инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга®, имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9 %) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8 %), назофарингит (4,2 %), а также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4 %). Не наблюдалось различий по частоте летальных исходов в связи с развитием инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга® (0,6 %) и у пациентов, получавших плацебо (0,6 %).
Ладонно-подошвенная эритродизестезия
В плацебо-контролируемом исследовании III фазы общая частота возникновения ладонноподошвенной эритродизестезии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших препарат Стиварга®, составила 45,2 % и у пациентов, получающих плацебо - 7,1 %. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии составила 66,7 % у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и 15,2 % у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов, получавших препарат Стиварга®, отмечалось во время первого цикла лечения и имело легкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 28,6 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 44,7 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии 3-й степени составила 16,6 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 22,0 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.
Повышение артериального давления
В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком общая частота случаев повышения артериального давления составила 30,4 % у пациентов, принимавших препарат Стиварга®, и 7,9 % у пациентов, принимавших плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев повышения артериального давления составила 59,1 % у пациентов, получавших препарат Стиварга®, и 27,3 % у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев повышения артериального давления у пациентов, получавших препарат Стиварга®, было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения артериального давления имели легкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 22,8 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 31,1 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота случаев повышения артериального давления 2-й степени составила 7,6 % (у пациентов с колоректальным раком) и 27,3 % (у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Был зарегистрирован один случай повышения артериального давления 4-й степени у пациента с гастроинтестинальной стромальной опухолью.
Протеинурия
В плацебо-контролируемом исследовании III фазы среди пациентов с метастатическим колоректальным раком частота случаев протеинурии, связанной с лечением, составила 7.4 % у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в сравнении с 2,4 % у пациентов, принимавших плацебо. После развития протеинурии у 40,5 % пациентов из группы препарата Стиварга® и 66,7 % пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значением. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев протеинурии составила 6,8 % у пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга®, в сравнении с 1,5% у пациентов, принимавших плацебо.
Нарушения со стороны сердца и сосудов
Во всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (20,5 % относительно 10.4 %) у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в возрасте 75 лет или старше (N=78), чем у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в возрасте до 75 лет (N=995).
Лабораторные и инструментальные данные
В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у 26,1 % пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и у 15,1 % пациентов, получавших плацебо, концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) была выше верхней границы нормы. Значения ТТГ в 4 раза превышающие верхнюю границу нормы были зарегистрированы у 6,9 % пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и у 0,7 % пациентов, принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (Т3 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 25,6 % пациентов, получающих терапию Стиварга®, и у 20,9 % пациентов, получающих плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т4 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 8,0 % пациентов в группе терапии препаратом Стиварга® и у 6,6 % пациентов из группы плацебо. В целом, приблизительно у 7 % пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга®, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.