Иммунодепрессант группы макролидов
Код ATX
L04AA05
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс РКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и ?-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика
Абсорбция
Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.
Концентрации (Смах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:
Популяция |
Дозиро- вка (мг/кг/сутки) |
Cmax (нг/мл) |
Tmax (час) |
Био- доступ- ность (%) |
Трансплантат печени взрослого человека (равновесная концентрация) |
0,30 |
74,1 |
3,0 |
21,8 (±6,3) |
Трансплантат печени ребенка (равновесная концентрация) |
0,30 |
37,0 (± 26,5) |
2,1 (±1,3) |
25 (± 20) |
Трансплантат почки взрослого человека (равновесная концентрация) |
0,30 |
44,3 (±21.9) |
1,5 |
20,1 (±11,0) |
После перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации ПРОГРАФА® достигались в течение 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность ПРОГРАФА® понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Сmax (50%) и увеличение tmax (173%) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции ПРОГРАФА®.
Выделение желчи не влияет на абсорбцию ПРОГРАФА®.
Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.
Распределение
Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном, с сывороточным альбумином и ?-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.
Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составило 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/час и 6,7 л/час, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Метаболизм
При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью.
Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р-4503А4 изоэнзимом (CYP3A4).
Экскреция
После внутривенного и перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с фекалиями. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.
Показания к применению
Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки и сердца, в том числе резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.
Противопоказания
Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам, касторовому маслу (последнее относится к концентрату для приготовления раствора для внутривенной инфузии) или другим компонентам препарата.
Способ применения и дозировка
Програф можно применять как перорально, запивая водой, так и внутривенно.
При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Суточную пероральную дозу препарата следует разделить на 2 приема (обычно, утром и вечером). Капсулы рекомендуется принимать натощак, за 1 час или через 2–3 часа после еды.
Внутривенную терапию рекомендуется применять только при невозможности перорального приема препарата. Концентрат для внутривенной инфузии разводится 5% раствором декстрозы или физиологическим солевым раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах.
Приготовленный раствор вводится внутривенно согласно рассчитанной дозе в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Дозу препарата необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных клинических особенностей пациента с учетом результатов мониторинга уровней такролимуса в крови больного.
Трансплантация печени
Первичная иммуносупрессия, взрослые.
Пероральную терапию начинают с дозы Прографа 0,10–0,20 мг/кг/сутки. Препарат назначают примерно через 12 часов после завершения операции. Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,01–0,05 мг/кг/сутки, вводя препарат в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Первичная иммуносупрессия, дети.
Начальная доза препарата для перорального приема 0,30 мг/кг/сутки. Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Трансплантация почки
Первичная иммуносупрессия, взрослые.
Пероральную терапию начинают с дозы 0,20–0,30 мг/кг/сутки. Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции.
Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,05–0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Первичная иммуносупрессия, дети.
Начальная доза препарата для перорального приема 0,30 мг/кг/сутки.
Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,075–0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.
Трансплантация сердца
Первичная иммуносупрессия, взрослые.
Програф может применяться в сочетании с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема. Начать прием препарата следует в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного.
Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,01–0,02 мг/кг/сут. в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует опубликованный альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почечной функции). В таком случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут. комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.
Первичная иммуносупрессия, дети.
После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия Прографом может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и Програф вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза Прографа составляет 0,03–0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата.
Начальная пероральная доза Прографа должна быть 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8–12 часов после прекращения внутривенной инфузии. Если проводится индукционная терапия антителами, пероральный прием Прографа начинают с дозы 0,10–0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером). В посттрансплантационном периоде дозы Прографа обычно снижают.
Мониторинг концентрации такролимуса в цельной в крови
.
В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные (C0) уровни такролимуса в цельной крови. При назначении препарата внутрь для определения C0 такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до приема следующей дозы. Минимальные (C0) уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. В ранний посттрансплантационный период минимальные (C0) уровни препарата в цельной крови обычно варьируют в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.
Перевод с терапии циклоспорином на програф
Одновременное применение циклоспорина и Прографа может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Лечение Прографом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. Програф назначается через 12–24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
Беременность и лактация
Такролимус может проникать через плаценту, поэтому препарат не следует назначать беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. Такролимус выделяется с грудным молоком; женщинам, принимающим Програф, не следует кормить ребенка грудью.
Нежелательные явления
Многие из нежелательных явлений, заявленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата.
Очень часто (>1/10): артериальная гипертензия, диарея, тошнота и/или рвота, нарушение почечной функции, гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет, тремор, головная боль, бессонница.
Часто (<1/10; >1/100): гипотензия, тахикардия, нарушения сердечного ритма и проводимости, тромбоэмболические и ишемические осложнения, стенокардия, заболевания сосудов, дисфункция ЖКТ (диспепсия), отклонения в уровнях ферментов печени, боль в животе, запор, изменения веса иаппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения свертывания крови, почечная недостаточность, гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения электролитного баланса, дегидратация, судороги, нарушения чувствительности, парестезия, нарушения зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, дезориентация, психоз, тревожность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения слуха, нарушение мышления, энцефалопатия, нарушение респираторной функции, одышка, плевральный выпот, зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, артралгия, фотофобия, лихорадка, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания.
Не часто (>1/1000, <1/100): отклонения в параметрах ЭКГ, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца, асцит, паралитический илеус, поражение ткани печени, панкреатит, нарушение гемопоэза, панцитопения, тромботическая микроангиопатия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, анурия, протеинурия, повышение уровня амилазы, гипогликемия, миастения, заболевания суставов, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушения речи, паралич, кома, глухота, ателектазы, бронхоспазм, гирсутизм, отечность и другие нарушения со стороны гениталий у женщин, дисменорея, маточное кровотечение, полиорганная недостаточность.
Редко (>1/10000, <1/1000): печеночная недостаточность, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонса.
Очень редко (<1/10000): слепота.
Новообразования: пациенты, получающие ммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и локачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейн-Барр (EBV) ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Реакции гиперчувствительности: у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.
Инфекции: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммунодепрессантами, имеется высокий риск инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Как и при применении других иммунодепрессантов, у пациентов, получавших Програф, отмечено развитие EBV лимфопролиферативных заболеваний. У маленьких (< 2 лет) EBV-серонегативных детей отмечалось повышение риска лимфопролиферативных заболеваний (у данной группы больных до начала применения Прографа необходимо серологическое определение вируса Эпштейна-Барр).
Передозировка
Клинический опыт лечения передозировки – ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина, и увеличение уровней аланин аминотрансферазы.
Специфический антидот к ПРОГРАФУ® отсутствует. Если развилась передозировка, необходимо принять стандартные меры купирования и проводить симптоматическое лечение.
В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства. В случаях развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).
Лекарственные взаимодействия.
Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным икросомальным цитохромом Р-4503А4, изоферментом (CYP3A4). Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови. Такролимус также оказывает влияние на CYP3A4 зависимый метаболизм лекарственных препаратов; таким образом, совместное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP3A4 зависимыми путями, может изменить метаболизм этих лекарств. Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическим или нейротоксическим действием, может повысить токсичность.
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови, поэтому следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые бладают высокой аффинностью к белкам крови.
Такролимус может оказать влияние на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить мерам по защите от беременности.