Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Линпарза является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)- полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3. Было показано, что Линпарза в монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухоли in vivo.
Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда Линпарза связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, она предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым, блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения PARP-ДНК комплекса и к возникновению двунитевых разрывов ДНК.
В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации, для которой требуются функциональные гены BRCA1 и BRCA2, эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК. При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 двунитевые разрывы ДНК не могут подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого, репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, так как они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными клетками.
На in vivo моделях с дефицитом BRCA, олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины.
Определение мутации гена BRCA
Препарат Линпарза может быть назначен пациентам, если они имеют подтвержденную или предположительно «повреждающую» герминальную (наследственную) мутацию гена BRCA (т.e., мутацию, которая нарушает нормальное функционирование гена в клетках и тканях всего организма) или соматическую мутацию в опухолевых клетках (определяется соответствующим валидированным тестом).
Фармакокинетика
Фармакокинетика олапариба в дозе 400 мг 2 раза в сутки в капсулах характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 8,6 л/час, кажущимся объемом распределения примерно 167 л и периодом полувыведения 11,9 часов.
Абсорбция
После приема внутрь олапариба в капсулах абсорбция проходит быстро, максимальная плазменная концентрация (Cmax) обычно достигается через 1-3 часа после приема. При многократном применении препарата равновесные экспозиции достигаются примерно через 3-4 суток, заметной кумуляции не наблюдается. Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (время достижения максимальной концентрации (tmax) увеличивалось на 2 часа) и немного увеличивал абсорбцию олапариба (площадь под фармакокинетической кривой (AUC) увеличивалась примерно на 20%). Поэтому рекомендуется принимать препарат Линпарза, как минимум, через 1 час после еды, и воздерживаться от приема пищи в течение последующих 2 часов (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Распределение
В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при плазменных концентрациях, достигаемых при приеме олапариба по 400 мг 2 раза в сутки.
Метаболизм
In vitro, изофермент цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) является основным ферментом, участвующим в метаболизме олапариба. После приема внутрь 14C-олапариба пациентками основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), который являлся основным компонентом, обнаруженном в моче и кале (15% и 6% от дозы, соответственно). Метаболизм олапариба протекает интенсивно, в основном, путем окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронидной или сульфатной конъюгации. До 20, 37 и 20 метаболитов выявлялось в плазме, моче и кале, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Гидроксициклопропиловое соединение с открытым кольцом и два моноокисленных метаболита (каждый порядка 10%) являлись основными циркулирующими в крови метаболитами, при этом один из моноокисленных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности, соответственно). In vitro, олапариб не ингибировал или вызывал минимальное ингибирование изоферментов цитохрома CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1, и не предполагается, что он будет являться клинически значимым, зависимым от времени, ингибитором любого из изоферментов цитохрома P450. Результаты исследований in vitro также показали, что олапариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не является ингибитором OATP1B3, OAT1 или MRP2.
Выведение
После однократного приема 14C-олапариба примерно 86% общей радиоактивности выводилось в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. В основном, принятый препарат выводился в виде метаболитов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции почек
Влияние нарушения функции почек на экспозицию олапариба не изучалось. Олапариб можно назначать пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина > 50 мл/мин). Данные о применении олапариба у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин) или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены.
Нарушение функции печени
Влияние нарушения функции печени на экспозицию олапариба не изучалось. Поэтому применение олапариба у пациентов с нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина в сыворотке более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы) противопоказано.
Пожилой возраст
Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены. Популяционный анализ имеющихся данных не обнаружил связи между плазменными концентрациями олапариба и возрастом пациентов.
Масса тела
Отсутствуют данные у пациентов с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2) или с дефицитом массы тела (ИМТ < 18 кг/м2). Популяционный анализ имеющихся данных не подтверждает влияния массы тела пациента на плазменные концентрации олапариба.
Расовая принадлежность
Данных для оценки потенциального влияния расовой принадлежности на параметры фармакокинетики олапариба недостаточно, так как опыт клинического применения препарата основывается, главным образом, на пациентах европеоидной расы (94% пациентов, включенных в популяционный анализ, были европеоидной расы). При анализе имеющихся ограниченных данных не отмечено явных этнических различий параметров фармакокинетики олапариба у японских пациентов и пациентов европеоидной расы.
Дети
Исследования фармакокинетики олапариба у детей не проводились.