В настоящее время клинический опыт передозировки саквинавира у людей ограничен.
Острая или хроническая передозировка при монотерапии саквинавиром не приводит к серьезным осложнениям.
В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ возможны следующие симптомы: общая слабость, утомляемость, диарея, тошнота, рвота, выпадение волос, сухость во рту, гипонатриемия, снижение веса, ортостатическая гипотензия.
Лечение: специфического антидота нет. Мероприятия, направленные на поддержание жизненно-важных функций, включая контроль основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ, наблюдение за клиническим состоянием больного. Следует предотвратить последующее всасывание препарата. Так как саквинавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, применение диализа нецелесообразно.
Побочные действия
Данные клинических исследований
Самыми частыми нежелательными явлениями с как минимум возможной связью с режимом, усиленным ритонавиром, были диарея, тошнота, утомляемость, рвота, метеоризм и боли в животе.
Для описания частоты побочных реакций, возникающих при применении саквинавира, усиленного ритонавиром, используются следующие категории: очень часто (?10%) и часто (?1%, Система организмаНежелательные реакции Степень тяжести 3-4Всех степеней тяжести Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчаткиЧастоПриобретенная липодистрофия.Приобретенная липодистрофия, алопеция, сухость кожи, экзема, липоатрофия, сыпь, зуд. Со стороны нервной системыЧастоГоловная боль, периферическая невропатия, парестезия, головокружение, изменение вкусовых ощущений. Со стороны психической сферыЧастоСнижение либидо, нарушение сна. Со стороны органов желудочно-кишечного трактаОчень частоДиарея, тошнота. ЧастоДиарея, тошнота, рвота.Вздутие живота, рвота, метеоризм, абдоминальные боли, боль в верхних отделах живота, запор,сухость во рту, диспепсия, отрыжка, сухость губ, неоформленный стул. Со стороны костномышечной системыЧастоМышечный спазм. Со стороны иммунной системыЧастоРеакции гиперчувствительности. Нарушения питания и метаболизмаЧастоСахарный диабет.Сахарный диабет, анорексия, повышение аппетита. Со стороны дыхательной системыЧастоОдышка. Со стороны системы крови и органов кроветворенияЧастоАнемия.Анемия. Со стороны лабораторных показателейОчень частоПовышение активности AЛT и ACT; повышение концентрации холестерина; липопротеидов низкой плотности и триглицеридов; тромбоцитопения. ЧастоПовышение активности амилазы, концентрации билирубина, креатинина; снижение гемоглобина; лимфоцитопения; лейкоцитопения. ПрочееЧастоУтомляемость.Общая слабость (астения), утомляемость, недомогание, увеличение жировой ткани. Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Инвираза® в неусиленном режиме.
Со стороны нервной системы: гипестезия, нарушение координации, внутричерепное кровоизлияние.
Со стороны психической сферы: спутанность сознания, депрессия, тревога, попытка самоубийства, бессонница, нарушение либидо.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, лекарственная сыпь, тяжелые кожные реакции, связанные с нарушением функции печени.
Со стороны органов гепатобилиарной системы: желтуха, портальная гипертензия, обострение хронических заболеваний печени (с нарушением функции печени 4 степени).
Со стороны организма в целом: лихорадка, изъязвления слизистой оболочки, боль в грудной клетке.
Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость и полиартрит.
Со стороны системы крови и органов кроветворения: гемолитическая анемия и нейтропения.
Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: асцит, панкреатит и кишечная непроходимость.
Нарушения питания и метаболизма: сниженный аппетит.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): папилломы кожи, острый миелолейкоз.
Со стороны мочевыделителъной системы: нефролитиаз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: спазм периферических сосудов.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности креатининфосфокиназы (КФК), гипергликемия, гипогликемия.
Постмаркетинговое наблюдение
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.
Нарушения питания и метаболизма:
сахарный диабет или гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом; липодистрофия: у ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани - липодистрофией, включающей атрофию подкожного жира на лице и конечностях, увеличение висцерального и интрабдоминального жира, увеличение молочных желез и отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины («бычий горб»); гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Со стороны нервной системы: сонливость, судороги.
Со стороны системы крови и органов кроветворения: усиление кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ.
Со стороны органов гепатобилиарной системы: гепатит.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: при применении ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с нуклеозидными аналогами, сообщалось о повышении активности КФК, миалгии, миозите и редко рабдомиолизе. Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска, распространенной ВИЧ- инфекцией или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота неизвестна.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент инициации комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительный ответ на асимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции (синдром иммунной реактивации).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами
В большинстве проведенных исследований по лекарственному взаимодействию изучалось применение препарата Инвираза® в неусиленном режиме. Информация по применению препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (усиленный режим) ограничена. Результаты, полученные в ходе исследований по применению препарата Инвираза® в неусиленном режиме, могут полностью не отражать эффекты применения препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром. В данном разделе представлена полная информация о взаимодействии лекарственных препаратов, включая данные исследований, проводимых с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах, ранее представленного на рынке.
Саквинавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).
Препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 или влияют на активность изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина, могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина.
Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром.
Учитывая результаты, полученные при применении препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром здоровыми добровольцами в отношении дозозависимого удлинения интервалов QT и PR (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности», «Фармакотерапевтическая группа»), аддитивные эффекты в отношении удлинения интервалов QT и PR могут возникать при применении препаратов следующих классов: антиаритмические средства LA или III класса, нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5), отдельные антибактериальные и антигистаминные препараты, а также другие лекарственные препараты (см. ниже). Эти аддитивные эффекты могут привести к увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, особенно «пируэтной» тахикардии (torsade des pointes). Таким образом, следует избегать совместного приема препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром и перечисленных лекарственных препаратов, при наличии других альтернативных терапевтических возможностей. Строго противопоказаны лекарственные препараты, одновременно обладающие фармакокинетическим взаимодействием с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и способностью удлинять интервалы QT и PR. Не рекомендуется комбинировать препарат Инвираза® и ритонавир с другими лекарственными препаратами, обладающими известным пролонгирующим действием в отношении интервалов QT и PR. Следовательно, в случае крайней необходимости подобная комбинация должна использоваться с осторожностью.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин
Саквинавир/ритонавир (усиленный режим): однократный прием диданозина в дозе 400 мг приводил к уменьшению AUC и Cmах саквинавира, принимаемого в комбинации с ритонавиром (1600 мг/100 мг 4 раза в день на протяжении 2 недель) здоровыми добровольцами, примерно на 30% и 25%, соответственно, однако не оказывал влияния на минимальную концентрацию (Cmin) саквинавира. Эти изменения, вероятно, не имеют определенной клинической значимости.
Монотерапия саквинавиром (неусиленный режим): взаимодействие между саквинавиром и диданозином не изучалось.
Тенофовир
Саквинавир/ритонавир: одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию саквинавира. Прием тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг один раз в день приводил к уменьшению AUC и Cmах саквинавира (Инвираза® в комбинации с ритонавиром 1000/100 мг два раза в день) на 1% и 7%, соответственно. Однако, эти изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы в таких случаях не требуется. Зальцитабин и/ил и зидовудин
Монотерапия саквинавиром: одновременный прием зальцитабина и/или зидовудина с саквинавиром не оказывает влияния на фармакокинетические параметры этих препаратов. Саквинавир/ритонавир: в настоящее время нет завершенных исследований, изучающих изменения фармакокинетических параметров при одновременном назначении данных лекарственных препаратов.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Делавирдин
Монотерапия саквинавиром: одновременный прием приводит к повышению AUC саквинавира на 348%, что в некоторых случаях может сопровождаться увеличением «печеночных» трансаминаз. В настоящее время информация о безопасности применения такой комбинации лекарственных препаратов ограничена, а данные по эффективности отсутствуют. При комбинированной терапии с делавирдином рекомендуется контроль функции печени. Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и делавирдином не изучалось.
Эфавиренз
Монотерапия саквинавиром: одновременный прием эфавиренза (600 мг) и саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки) уменьшал AUC саквинавира на 62%, а Cmах саквинавира на 50%. Концентрации эфавиренза также снижались на 10%, однако это снижение не является клинически значимым. В связи с данными результатами, саквинавир следует применять в комбинации с эфавирензом, только если концентрация саквинавира в крови повышается при приеме других антиретровирусных препаратов, например, ритонавира.
Саквинавир/ритонавир: клинически значимых отклонений в концентрациях саквинавира или эфавиренза не отмечено.
Невирапин
Монотерапия саквинавиром: одновременный прием невирапина и препарата Инвираза® уменьшал AUC саквинавира на 24%, но не оказывал влияния на AUC невирапина. Эти изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы в таких случаях не требуется. Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и невирапином не изучалось.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Фосампренавир
Саквинавир/ритонавир: одновременный прием фосампренавира и препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг) не вызывал клинически значимых изменений экспозиции саквинавира (AUC и Cmах саквинавира уменьшались соответственно на 15% и 9%, а Cmin саквинавира уменьшалась на 24%, но тем не менее оставалась выше порога терапевтической эффективности). Коррекция дозы не требуется.
Индинавир
Монотерапия саквинавиром: одновременное применение индинавира (800 мг 3 раза в день) и однократной дозы препарата Инвираза® или саквинавира (600-1200 мг) привело к увеличениюAUC0-24 саквинавира в плазме в 4.6-7.2 раза. Концентрация индинавира в плазме не изменялась. В настоящее время данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют. Соответствующие дозы для данной комбинации лекарственных препаратов не установлены.
Саквинавир/ритонавир: прием низких доз ритонавира приводит к увеличению концентрации индинавира, что может привести к развитию нефролитиаза.
Лопинавир/ритонавир
Саквинавир/ритонавир: прием лопинавира в дозе 400 мг не приводил к изменению фармакокинетических параметров саквинавира, принимаемого в комбинации с ритонавиром (равновесные значения AUC0-12 саквинавира - 15130 и 16977 нг * ч/мл, Cmах 2410 и 2300 нг/мл и Cmin 427 и 543 нг/мл соответственно в комбинации с лопинавиром и без него), но значительно уменьшал экспозицию ритонавира. Тем не менее, эффективность ритонавира в этом случае оставалась прежней. Концентрации лопинавира в плазме не изменялись (по сравнению с данными предыдущих исследований комбинации лопинавир/ритонавир). Коррекция дозы не требуется.
Лопинавир/ритонавир следует использовать с осторожностью из-за возможного аддитивного эффекта на удлинение интервалов QT и/или PR при применении с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Нелфинавир
Неусиленный саквинавир: схема терапии, включающая саквинавир (1200 мг 3 раза в сутки) и нелфинавир (750 мг 3 раза в сутки) дополнительно к 2 нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, приводила к более длительному ответу (пролонгирование времени до вирусологического рецидива). Наблюдалось 392% и 179% увеличение AUC и Cmах саквинавира, соответственно. AUC нелфинавира увеличивалась на 18%, Cmах не изменялась. При одновременном применении нелфинавира и саквинавира умеренно увеличивалась частота возникновения диареи.
Саквинавир/ритонавир: среднее геометрическое отношение AUC0-12 и Cmах нелфинавира (1250 мг 2 раза в сутки) в присутствии или отсутствии саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в сутки) составили 0.94 (90% ДИ: 0.72-1.22) и 0.95 (90% ДИ: 0.77-1.16), соответственно. В присутствии саквинавира в комбинации с ритонавиром, AUC0-12 и Cmах метаболита нелфинавира М8 снижались в 2.25 раза (90% ДИ: 1.47-3.44) и в 1.74 раза (90% ДИ: 1.25-2.4), соответственно. Однако, профиль безопасности нелфинавира не изменялся.
Среднее геометрическое отношение AUC0-12 и Cmах саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в сутки) в присутствии или отсутствии нелфинавира (1250 мг 2 раза в сутки) составили 1.13 (90% ДИ: 0.73-1.74) и 1.09 (90% ДИ: 0.73-1.61), соответственно. У пациентов отмечалась хорошая переносимость данной комбинации препаратов.
Ритонавир
Саквинавир не оказывает влияние на фармакокинетику ритонавира после однократного или многократного приема у здоровых добровольцев.
Ритонавир значительно ингибирует метаболизм саквинавира, что приводит к более высоким концентрациям саквинавира в плазме. Равновесные значенияAUC0-24 и Cmах саквинавира у пациентов после приема препарата Инвираза® в дозе 600 мг 3 раза в день составляли 2598 нг * ч/мл и 197 нг/мл, соответственно.
При приеме 1000 мг препарата Инвираза® в комбинации со 100 мг ритонавира два раз в сутки равновесные значенияAUC0-24, Cmax и Cmin равны 29214 нг * ч/мл, 2623 нг/мл и 371 нг/мл, соответственно.
При приеме саквинавира или препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в дозе 1000 мг/100 мг 2 раза в день системная экспозиция саквинавира на протяжении 24-часового периода была сходна или превышала его экспозицию при приеме саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза в день.
Типранавир
Саквинавир/ритонавир: не рекомендуется комбинированная терапия, так как типранавир, усиленный небольшими дозами ритонавира, снижает Cmin саквинавира на 78% (клиническая значимость этого снижения не установлена). Если, тем не менее, принято решение о необходимости назначения данной комбинации препаратов, настоятельно рекомендуется проводить Мониторирование концентраций саквинавира в плазме.
Ингибиторы слияния
Энфувиртид
Саквинавир/ритонавир: одновременное применение энфувиртида и саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) не привело к клинически значимым изменениям фармакокинетики данных препаратов.
Монотерапия саквинавиром: взаимодействие между саквинавиром и энфувиртидом не изучалось.
Другие лекарственные препараты
Лнтиаритмические средства (бепридил, лидокаин, хинидин)
Саквинавир/ритонавир: концентрации бепридила, лидокаина, хинидина могут увеличиться. Данные антиаритмические средства противопоказаны для совместного применения с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих сердечных аритмий (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Антикоагулянт (варфарин)
Саквинавир/ритонавир: концентрации варфарина могут изменяться, необходимо контролировать международное нормализованное отношение (МНО).
Противоэпилептические средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин)
Монотерапия саквинавиром: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин - индукторы микросомальных ферментов печени (изофермента CYP3A4) могут снижать концентрацию саквинавира в плазме.
Саквинавир/ритонавир: взаимодействие с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и этими препаратами не изучалось.
Антидепрессанты
Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин)
Саквинавир/ритонавир: ритонавир может увеличивать концентрацию трициклических антидепрессантов, рекомендуется контроль концентрации трициклических антидепрессантов в крови при совместном применении.
Нефазодон
Нефазодон, как ингибитор изофермента CYP3A4, может увеличивать концентрацию саквинавира. При одновременном применении Нефазодона и препарата Инвираза® рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира.
Тразодон
Саквинавир/ритонавир: одновременный прием тразодона и препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром может приводить к увеличению концентраций тразодона в плазме. При Одновременном применении тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные реакции как тошнота, головокружение, снижение артериального давления и обморок. Тразодон противопоказан для применения с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизне-угрожающих аритмий (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Антигистаминные средства (терфенадин, астемизол)
Одновременный прием терфенадина и саквинавира приводит к увеличению AUC терфенадина в плазме, что ассоциируется с удлинением интервала QTc. Терфенадин противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром.
Из-за высокой вероятности аналогичного взаимодействия, саквинавир в комбинации с ритонавиром также не следует назначать вместе с астемизолом.
Препараты для профилактики и лечения инфекций
Кларитромицин
Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (по 1200 мг 3 раза в сутки) отмечалось увеличение AUС и Cmах саквинавира на 177% и 187%, соответственно. Значения AUC и Cmах кларитромицина увеличились примерно на 40% по сравнению с монотерапией кларитромицином. При одновременном применении этих препаратов в изученных дозах на протяжении ограниченного времени коррекции доз не требуется.
Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и кларитромицином не изучалось.
Эритромицин
Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении эритромицина (250 мг 4 раза в день) и саквинавира (1200 мг 3 раза в день) отмечалось увеличение AUC и Cmах саквинавира на 99% и 106%. При одновременном применении этих препаратов коррекции доз не требуется.
Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и эритромицином не изучалось. Следует с осторожностью применять эритромицин из-за возможного аддитивного эффекта в отношении удлинения интервалов QT и/или PR при применении с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Стрептограмины (хинупристин/дальфопристин)
Саквинавир/ритонавир: ингибируют изофермент CYP3A4, могут увеличивать концентрацию саквинавира. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира.
Противогрибковые средства
Кетоконазол
Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении кетоконазола (200 мг в сутки) и препарата Инвираза® отмечается увеличение концентрации саквинавира в плазме в 1.5 раза. Увеличение периода полувыведения или изменение скорости абсорбции не отмечалось. Прием саквинавира в дозе 600 мг три раза в день не влияет на фармакокинетику кетоконазола. Коррекции дозы при одновременном применении этих двух препаратов в изученных дозах не требуется.
Саквинавир/ритонавир: одновременное применение кетоконазола (200 мг в сутки) и препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) не привело к изменению равновесных значений AUC0-12 и Cmах саквинавира и ритонавира. При одновременном применении этих препаратов с кетоконазолом в дозе меньшей или равной 200 мг коррекции доз не требуется. Однако подобное применение (кетоконазол 200 мг в сутки и Инвираза® в комбинации с ритонавиром 1000 мг/100 мг 2 раза в день) привело к увеличению равновесных значений Cmах и AUC0-24 кетоконазола на 45% (90% ДИ: 32-59%) и 168% (90% ДИ: 146-193%), соответственно. Эти данные необходимо учитывать при принятии решения о дозе кетоконазола в данной комбинации препаратов. Не рекомендуется назначение кетоконазола в дозах более 200 мг в день.
Итраконазол
Монотерапия саквинавиром: итраконазол, подобно кетоконазолу, является относительно мощным ингибитором изофермента CYP3A4, в связи с чем может наблюдаться схожее взаимодействие. При одновременном приеме итраконазола и саквинавира рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира. Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза®, усиленном ритонавиром, и итраконазолом не изучалось. флуконазол/миконазол
Флуконазол и миконазол являются ингибиторами изофермента CYP3A4 и могут увеличивать плазменные концентрации саквинавира. Специальные исследования данной комбинации препаратов не проводились.
Антимикобактериальные препараты
Рифабутин
Монотерапия саквинавиром: рифабутин снижает концентрацию саквинавира в плазме на 40%. Монотерапию саквинавиром не следует применять одновременно с рифабутином.
Саквинавир/ритонавир: при многократном режиме дозирования рифабутин (150 мг один раз в 3 дня) в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) несколько уменьшал значения AUC0-12 и Cmах саквинавира на 13% (90% ДИ: -31% - 9%) и на 15% (90% ДИ: -32% - 7%), соответственно, у здоровых добровольцев. Однако, рифабутин не оказывал влияния на AUC0-12 (90% ДИ: -10% - 9%) и Cmах (90% ДИ: -8% - 7%) ритонавира. Коррекция дозы не требуется.
Проводилась оценка влияния многократного режима дозирования препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) на фармакокинетику рифабутина при применении его в дозе 150 мг один раз в 3 дня или в дозе 150 мг один раз в 4 дня по сравнению с монотерапией рифабутином 150 мг ежедневно. При применении рифабутина в дозе 150 мг один раз в 3 дня в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром, значения AUC0-72 и Cmах активного вещества (рифабутин + 25-О-дезацетил-рифабутин) увеличились на 134% (90% ДИ: 109% - 162%) и на 130% (90% ДИ: 98% - 167%), соответственно. Экспозиция рифабутина увеличилась на 53% (90% ДИ: 36% - 73%) для AUC0-72 и на 86% (90% ДИ: 57% - 119%) для Cmах- При применении рифабутина в дозе 150 мг один раз в 4 дня в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром, значения AUC0-96 и Cmах активного вещества (рифабутин + 25-О-дезацетил-рифабутин) увеличились на 60% (90% ДИ: 43% - 79%) и на 111 % (90% ДИ: 75% - 153%), соответственно. При данном режиме дозирования экспозиция рифабутина не изменилась для AUC0-96 (90% ДИ: -10% - 13%) и увеличилась на 68% (90% ДИ: 38% - 105%) ДЛЯ Cmах.
Рекомендованная доза рифабутина при применении в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) составляет 150 мг один раз в 4 дня. При данном режиме дозирования этих препаратов рекомендуется мониторирование активности «печеночных» ферментов, а также числа нейтрофилов (для выявления нейтропении) в крови.
На основании имеющихся данных при применении рифабутина в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) не рекомендуется применять рифабутин 2 раза в неделю. Данный режим дозирования может привести к увеличению экспозиции рифабутина и его метаболитов до значений, достигаемых при ежедневном приеме препарата в дозе 300 мг, что может привести к увеличению частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом рифабутина (см. раздел «Меры предосторожности»).
Рифампицин
Монотерапия саквинавиром: одновременный прием рифампицина (600 мг один раз в день) уменьшает концентрацию саквинавира в плазме на 80%. Одновременный прием рифампицина и саквинавира не рекомендуется, так как это может привести к снижению концентрации Саквинавира ниже терапевтической.
Саквинавир/ритонавир: одновременный прием рифампицина у пациентов с туберкулезом, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром (1600 мг/200 мг в день), уменьшал AUC саквинавира на 50%, однако концентрация саквинавира оставалась в пределах терапевтической. Также концентрация саквинавира оставалась в пределах терапевтической у пациентов с туберкулезом, принимающих препарат Инвираза®, усиленный ритонавиром, 1000/100 мг 2 раза в день, и 450 мг рифампицина ежедневно, или препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром, 400/400 мг два раза в день, и рифампицин 600 мг ежедневно. При приеме подобной комбинации препаратов возникает возможность развития острой гепатоцеллюлярной токсичности, следовательно, рифампицин не следует применять у пациентов, принимающих препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром в рамках антиретровирусной терапии.
Бензодиазепины
Мидазолам
Монотерапия саквинавиром: при одновременном пероральном приеме мидазолама (7.5 мг) саквинавир (1200 мг 3 раза в день) увеличивал Cmах и AUC мидазолама на 235% и 514%, соответственно. Саквинавир увеличивал период полувыведения мидазолама с 4.3 до 10.9 ч и абсолютную биодоступность мидазолама с 41 до 90%, что сопровождалось нарушением психомоторной активности и усилением седативного эффекта. При одновременном применении мидазолама и саквинавира дозу мидазолама следует существенно уменьшить и применять эту комбинацию с осторожностью. При внутривенном введении мидазолама (0.05 мг/кг) и приеме саквинавира клиренс мидазолама уменьшался на 56%, а период полувыведения увеличился с 4.1 до 9.5 ч, при этом усиливалось лишь субъективное ощущение действия мидазолама.
Саквинавир/ритонавир: при одновременном однократном приеме внутрь мидазолама (7.5 мг) через 2 недели приема препарата Инвираза®/ритонавира (1000/100 мг два раза в день) наблюдалось увеличение Cmах мидазолама в 4.3 раза и AUC мидазолама в 12.4 раза. Инвираза®/ритонавир увеличивали период полувыведения мидазолама с 4.7 до 14.9 ч. Пероральный прием мидазолама противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при парентеральном введении мидазолама пациентам, принимающим препарат Инвираза®. Данные по одновременному приему саквинавира в комбинации с ритонавиром и внутривенному введению мидазолама отсутствуют. На основании данных исследований по совместному применению модуляторов изофермента CYP3A4 и мидазолама при внутривенном пути введения можно предположить возможное увеличение плазменных концентраций мидазолама в 3-4 раза. Одновременное применение препарата Инвираза® и внутривенное введение мидазолама следует проводить в палатах интенсивной терапии или в отделениях с возможностью своевременного проведения клинического мониторинга и адекватного лечения в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. Необходима коррекция дозы, особенно в случаях неоднократного введения мидазолама.
Алпразолам, дикалия клоразепат, диазепам и флуразепам
Саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации бензодиазепинов и риск усиления их седативного эффекта. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью, при необходимости следует уменьшить дозу бензодиазепинов.
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Фелодипин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, амлодипин, низолдипин, исрадипин
Саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации этих препаратов. Данные препараты в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром следует применять с осторожностью, рекомендуется клиническое мониторирование состояния пациентов.
Глюкокортикостероиды
Дексаметазон
Является индуктором изофермента CYP3A4 и может уменьшать концентрации саквинавира. При одновременном приеме эффективность саквинавира может снижаться. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью.
Взаимодействие между препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и дексаметазоном не изучалось.
Флутиказон, будесонид
Описаны несколько случаев синдрома Иценко-Кушинга при одновременном применении ЭТих глюкокортикостероидов (ингаляционный или интраназальный путь введения) и небольшой дозы ритонавира. При необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность перевода пациентов на ингаляции бекламетазона.
Сердечные гликозиды
Дигоксин
Одновременный прием однократной дозы дигоксина (0.5 мг) после двух недель приема препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) привел к увеличению Cmах и AUC0-12 дигоксина на 27% и 49%, соответственно. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью. Необходимо уменьшить дозу дигоксина и проводить мониторирование его концентраций в плазме.
Алкалоиды спорыньи и их производные
Дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин
Одновременное применение этих препаратов с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром противопоказано, вследствие возможности развития острой токсичности.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
Ранитидин
Монотерапия саквинавиром: при одновременном приеме препарата Инвираза®, ранитидина и пищи увеличивалась экспозиция саквинавира (AUC на 67%) по сравнению с приемом только препарата Инвираза® и пищи. Данные изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы не требуется.
Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и ранитидином не изучалось.
Иммунодепрессанты Циклоспорин, такролимус, сиролимус
Саквинавир/ритонавир: может увеличиваться концентрация иммунодепрессантов. Рекомендуется мониторинг терапевтических концентраций циклоспорина, такролимуса, сиролимуса при одновременном приеме.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Саквинавир/ритонавир: наблюдается значительное увеличение концентрации симвастатина и ловастатина, что приводит к рабдомиолизу.
Симвастатин и ловастатин не следует применять в комбинации с саквинавиром/ритонавиром.
Метаболизм
аторвастатина и церивастатина в меньшей степени зависит от активности изофермента CYP3A4, в комбинации их следует использовать в меньших дозах, пациентов тщательно наблюдают на предмет развития миопатии (мышечная слабость, боль в мышцах, увеличение активности КФК).
Правастатин и флувастатин не метаболизируются изоферментом CYP3A4. Если показано применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.
Наркотические анальгетики
Метадон
Саквинавир/ритонавир: одновременный прием саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) и метадона (60-120 мг один раз в день) привел к уменьшению AUC метадона на 19%. Коррекция дозы не требуется. Однако следует применять с осторожностью из-за возможного аддитивного эффекта на удлинение интервалов QT и/или PR при применении с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Пероралъные контрацептивы (этинилэстрадиол)
Саквинавир/ритонавир: снижает концентрацию этинилэстрадиола. Следует использовать другие или дополнительные методы контрацепции.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5)
Силденафил
Одновременное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в день) и силденафила (однократный прием 100 мг), являющегося субстратом изофермента CYP3A4, привело к увеличению Cmах и AUC силденафила на 140% и 210%, соответственно. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью. Дозу силденафила следует уменьшить (не более 25 мг каждые 48 ч). При одновременном приеме с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром, необходимо рекомендовать пациенту тщательно следить за своим состоянием на предмет развития нежелательных явлений.
Тадалафил
Саквинавир/ритонавир: при одновременном приеме возможно увеличение концентраций тадалафила. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью. Дозу тадалафила следует уменьшить (не более 10 мг каждые 72 ч). При одновременном приеме с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром, необходимо рекомендовать пациенту тщательно Следить за своим состоянием на предмет развития нежелательных явлений.
Варденафил
Саквинавир/ритонавир: при одновременном приеме возможно увеличение концентраций варденафила. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью. Дозу варденафила следует уменьшить (не более 2.5 мг каждые 72 ч). При одновременном приеме с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром, необходимо рекомендовать пациенту тщательно следить за своим состоянием на предмет развития нежелательных явлений. Препараты, повышающие моторику желудочно-кишечного тракта Щизаприд
Саквинавир/ритонавир: увеличение экспозиции цизаприда (AUC) и удлинение интервала QTc. Цизаприд противопоказан у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ританавиром, из-за возможного возникновения жизне-угрожающих аритмий (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Антипсихотические средства (нейролептики)
Пимозид
Саквинавир/ритонавир: увеличение экспозиции пимозида (AUC), ассоциирующееся с аддитивным эффектом на удлинение интервала QT и/или PR (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Пимозид противопоказан у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы протонного насоса (омепразол)
Саквинавир/ритонавир: одновременное применение омепразола (40 мг ежедневно) и препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) привело к увеличению равновесных значений AUC и Cmах саквинавира на 82% (90% ДИ: 44% - 131%) и 75% (90% ДИ: 38% - 123%), соответственно. Концентрации ритонавира в плазме значительно не изменились. Данные об одновременном применении препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром и других ингибиторов протонного насоса отсутствуют. В комбинации с омепразолом или другими ингибиторами протонного насоса рекомендуется применять с осторожностью, контролируя состояние пациента на предмет возможности развития токсичности саквинавира.
Грейпфрутовый сок
Монотерапия саквинавиром: увеличение экспозиции саквинавира у здоровых добровольцев при однократном приеме грейпфрутового сока на 50% и на 100% при употреблении сока двойной концентрации, что не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы саквинавира.
Саквинавир/ритонавир: взаимодействие не изучалось.
Фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)
Монотерапия саквинавиром: некоторые фитопрепараты могут содержать компоненты, являющиеся ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина, и приводить к изменению фармакокинетики саквинавира. Возможно уменьшение концентрации саквинавира в плазме, потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. Фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), не следует применять у пациентов, принимающих препарат Инвираза®.
Саквинавир/ритонавир: взаимодействие не изучалось.
Лекарственные препараты и биологически активные добавки (БАД), содержащие экстракт чеснока
Монотерапия саквинавиром: возможно уменьшение концентрации саквинавира в плазме, потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. При одновременном приеме лекарственных препаратов или БАД, содержащих экстракт чеснока (доза, примерно равная двум 4-х граммовым зубчикам чеснока) и саквинавира (1200 мг три раза в день), у здоровых добровольцев наблюдалось уменьшение AUC саквинавира на 51%, уменьшение средней минимальной концентрации саквинавира (8 ч после принятия дозы) на 49% и уменьшение Cmах на 54%. Лекарственные препараты и БАД, содержащие экстракт чеснока, не следует применять у пациентов, принимающих саквинавир. Саквинавир/ритонавир: взаимодействие не изучалось.
Другие возможные взаимодействия
Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный прием саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (дапсон, дизопирамид, хинин, фентанил, апфентанил) может повысить концентрации в плазме этих препаратов, поэтому такие комбинации следует использовать с осторожностью (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Одновременный прием препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром с препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина (например, азитромицин) может привести к увеличению концентраций этих препаратов в плазме, поэтому при применении таких комбинаций следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности.
К увеличению концентраций саквинавира в плазме приводит также назначение комбинаций с ингибиторами изофермента CYP3A4. В таком случае, рекомендуется наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности.
Одновременный прием с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина, напротив, может снизить концентрации саквинавира в плазме.
Информация об уменьшении концентраций саквинавира в плазме при совместном приеме с препаратами, уменьшающими время прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту (например, метоклопрамид), отсутствует.
Особенности применения препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми и взрослыми, имеющими хронические заболевания
Беременность и период грудного вскармливания
Эксперименты на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и пост- натальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных женщин ограничен. При применении саквинавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у беременных, редко сообщалось о врожденных пороках развития, врожденных аномалиях, а также других нарушениях, не сопровождавшихся врожденными аномалиями.
Во время беременности саквинавир следует применять только в том случае, если возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного проникновения саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира у грудных детей не представляется возможным, следовательно, кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи вируса ВИЧ ребенку.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренным нарушением функции печени коррекции дозы саквинавира не требуется. Тяжелая печеночная недостаточность является противопоказанием к назначению препарата Инвираза®.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы саквинавира не требуется. При применении препарата Инвираза® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует проявлять осторожность.
Детский возраст
Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 16 лет не установлены. Существует ограниченная информация об использовании саквинавира в мягких желатиновых капсулах (неусиленный режим) у детей. Информация о применении препарата Инвираза® без ритонавира (неусиленный режим) у детей отсутствует. Учитывая значительно меньшую концентрацию саквинавира в сыворотке крови по сравнению со взрослыми, детям не следует назначать препарат Инвираза® без ритонавира. Предварительные данные у детей свидетельствуют о том, что при применении саквинавира в мягких желатиновых капсулах в комбинации с ритонавиром концентрация саквинавира в плазме превышает таковую при применении саквинавира в мягких желатиновых капсулах без ритонавира.
Пожилой возраст
Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Данные для рекомендации режима дозирования отсутствуют.
Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Специальных исследований не проводилось. Данные о возможности препарата Инвираза® Оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами отсутствуют. Однако при работе с машинами и механизмами следует учитывать профиль безопасности препарата.
Форма выпуска и упаковка
Таблетки, покрытые оболочкой. 500 мг
По 120 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с завинчивающейся крышкой, открывающейся при нажатии. Крышка имеет контроль первого вскрытия. Способ открывания флакона приведен на крышке в виде схемы. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.