- Повышенная чувствительность к панобиностату, а также к другим вспомогательным компонентам препарата.
- Активный инфекционный процесс.
- Нарушение функции печени тяжелой степени.
- Терминальная стадия хронической почечной недостаточности, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).
С осторожностью
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями свертываемости крови, получающими длительную терапию антикоагулянтами, с тяжелыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), с удлиненным интервалом QТс, либо у пациентов с высокой вероятностью удлинения интервала QТ. Кроме того, следует соблюдать осторожность при одновременном применении противорвотных средств, таких как доласетрон, ондансетрон и трописетрон.
Также препарат Фаридак следует с осторожностью применять у пациентов в возрасте старше 65 лет, и с нарушениями функции печени средней степени тяжести.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Перед началом применения препарата у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендовано получить результат теста на беременность. В случае наступления беременности на фоне лечения препаратом, пациентку необходимо предупредить о риске для плода.
Рeзюме рисков
По данным доклинических исследований у, применение препарата Фаридак у беременных женщин с большой вероятностью увеличивает риск гибели плода и возникновения пороков развития скелета.
Клинических исследований по применению препарата Фаридак во время беременности у человека не проводилось. В исследованиях у животных панобиностат проявлял эмбриофетальную токсичность и тератогенные свойства (включая низкий вес при рождении, гибель плода, пороки развития плода, аномалии скелета и пороки развития внутренних органов, увеличение частоты пре- и постимплантационных потерь). У животных под воздействием панобиностата в пренатальном периоде в концентрациях, ниже или сопоставимых с таковыми при применении максимальной рекомендованной терапевтической дозы для человека, отмечалось увеличение частоты возникновения пороков развития.
Лактация
Неизвестно, проникает ли панобиностат в грудное молоко у человека. Данных о влиянии панобиностата на детей, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет. Поскольку у младенцев, получающих грудное молоко, панобиностат может вызывать серьезные неблагоприятные побочные реакции, грудное вскармливание следует прекратить.
Способ применения и дозировка
Лечение препаратом Фаридак должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Рекомендуемая начальная доза препарата Фаридак составляет 20 мг 1 раз в сутки внутрь в дни 1, 3, 5, 8, 10 и 12 цикла продолжительностью 21 день. Начальный этап терапии состоит из 8 циклов. При наличии клинической эффективности следует провести еще 8 циклов лечения.
Общая продолжительность лечения составляет до 16 циклов (48 недель). Препарат Фаридак следует применять внутрь 1 раз в сутки, ежедневно в одно и то же время не зависимо от приема пищи; капсулы проглатывают целиком, запивая водой.
Капсулы препарата Фаридак не следует вскрывать, разламывать или разжевывать. При пропуске дозы ее принимают позже, но не позднее чем через 12 часов после запланированного времени приема. В случае рвоты не следует принимать препарат дополнительно; необходимо принять следующую капсулу в обычное время.
Препарат Фаридак применяют в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, как указано в таблицах 1, 2 (перед началом терапии рекомендовано ознакомиться с инструкциями по применению бортезомиба и дексаметазона, в частности, для оценки необходимости коррекции дозы бортезомиба и дексаметазона).
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 в виде инъекции. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг внутрь, препарат принимают на полный желудок.
Таблица 1
Рекомендованные дозы и способ применения препарата Фаридак в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (циклы 1-8)
Рекомендованные дозы и способ применения препарата Фаридак в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (циклы 9-16)
Клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов: данное исследование следует провести перед началом применения препарата Фаридак. Исходное число тромбоцитов должно составлять ?100*109/л, а исходное абсолютное число нейтрофилов (АЧН) — ?1,0*109/л. В ходе лечения гематологические показатели необходимо регулярно контролировать, в особенности с целью раннего выявления тромбоцитопении. Перед началом любого цикла лечения препаратом Фаридак в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном число тромбоцитов должно составлять ?100*109/л. Следует дополнительно оценить анализы крови, полученные во время «периода отдыха», например, на 15-ый и 18-ый дни, в особенности у пациентов в возрасте 65 лет и старше, а также у пациентов с исходным числом тромбоцитов менее 150*109/л.
Электрокардиограмма (ЭКГ): панобиностат может увеличивать длину интервала QТс; ЭКГ следует провести до начала лечения и повторять перед каждым циклом лечения. До начала применения препарата Фаридак длина интервала QТсF должна составлять <480 мс.
Содержание электролитов в крови: содержание электролитов в крови, в особенности калия, магния и фосфора, следует определить перед началом лечения и периодически контролировать впоследствии, в особенности у пациентов с диареей. Нарушения водно-электролитного баланса следует корректировать по клиническим показаниям.
Нарушения функции печени: до начала лечения и в период его проведения необходимо контролировать функцию печени, особенно у пациентов с нарушениями функции печени.
Контроль функции щитовидной железы
В одном из клинических исследований получены сообщения о развитии гипотиреоза легкой степени у пациентов, получавших лечение панобиностатом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, при этом некоторым пациентам потребовалось лечение. Следует контролировать функцию щитовидной железы и гипофиза с определением концентрации соответствующих гормонов (например, свободного Т4 и ТСГ) по клиническим показаниям.
Коррекция дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться коррекция дозы и/или схемы применения препарата. При развитии неблагоприятных побочных реакций решение о режиме дальнейшего лечения принимает врач, исходя из клинической картины.
При необходимости уменьшение дозы препарата проводят поэтапно, с «шагом» 5 мг (например, с 20 мг до 15 мг или с 15 мг до 10 мг). Суточную дозу 10 мг снижать не следует. На протяжении всего лечения следует придерживаться одной и той же схемы применения (3-недельные циклы лечения).
Тромбоцитопения
Необходимо определять количество тромбоцитов перед каждой инъекцией бортезомиба, т.е. в 1-ый, 4-ый, 8-ой и 11-ый дни циклов 1-8 (см. таблицу 1), а в 1-ый и 8-ой дни циклов 9-16 (см. таблицу 2).
При возникновении тромбоцитопении может потребоваться временная отмена препарата Фаридак и последующее уменьшение его дозы. У пациентов с тромбоцитопенией степени 3 (<50*109/л, осложненная кровотечением) или степени 4 (<25* 109/л) по критериям для оценки нежелательных явлений (Common Terminology Criteria - СТС), препарат Фаридак следует временно отменить и возобновить лечение в сниженной дозе после уменьшения выраженности тромбоцитопении до степени ?2 (?50*109/л). Следует пропустить дозу бортезомиба при развитии тромбоцитопении степени 3, сопровождающейся кровотечением, или тромбоцитопении степени 4. После пропуска одной дозы лечение бортезомибом следует возобновлять в той же дозе, в случае пропуска более одной дозы лечение бортезомибом возобновляют в дозе, сниженной на 1 уровень (см. таблицу 3).
При наличии клинических показаний может потребоваться переливание тромбоцитарной массы. В случае, если выраженность тромбоцитопении не уменьшается, несмотря на вышеуказанную коррекцию режима лечения, или в случае необходимости повторных переливаний тромбоцитарной массы, следует рассмотреть возможность отмены терапии.
Таблица 3
Рекомендации по коррекции режима дозирования при тромбоцитопении
Побочные реакции со стороны ЖКТ на фоне применения препарата Фаридак возникают очень часто. При развитии диареи, тошноты или рвоты может потребоваться временная отмена терапии препаратом или уменьшение дозы, см. таблицу 4.
Таблица 4
Рекомендации но коррекции дозы в случае побочных реакций со стороны ЖКТ
Профилактические противорвотные средства (например, гранисетрон, прохлорперезин) следует применять по решению врача и в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями.
Нейтропения
Нейтропения может потребовать временного или постоянного снижения дозы. Инструкции по временной отмене и снижению дозы препарата Фаридак и бортезомиба приведены в таблице
Таблица 5
Рекомендации по изменению дозы в случае
Вопрос об окончательной отмене препарата следует рассмотреть, если степень тяжести нейтропении не уменьшается несмотря на изменение дозы и/или добавление колониестимулирующих факторов и/или в случае возникновения тяжелых вторичных инфекций.
Удлинение интервала QТс
При наличии удлинения интервала QТ до начала терапии препаратом (исходная длина интервала QТсF?480 мс), начало лечения следует отложить до момента уменьшения длины интервала QТсF до значения <480 мс. Кроме того, перед началом лечения препаратом Фаридак следует провести коррекцию таких водно-электролитных нарушений, как изменение содержания калия, магния и фосфора в сыворотке крови.
В случае удлинения интервала QТ на фоне лечения следует провести следующие мероприятия:
- следует временно отменить прием препарата, если длина интервала QТсF ?480 мс или превышает исходное значение более чем на 60 мс;
- в случае нормализации длины интервала QТ в течение 7 дней лечение возобновляют в той же дозе, если явление возникло впервые; в случае повторно возникшего удлинения лечение возобновляют в уменьшенной дозе;
- если в течение 7 дней длина интервала QТ не нормализовалась, лечение следует приостановить;
- если длина интервала QТсF превысила 500 мс, препарат Фаридак следует окончательно отменить.
Другие неблагоприятные побочные реакции
При возникновении иных тяжелых нежелательных реакций, отличных от тромбоцитопении, нейтропении, удлинения интервала QТс или нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендовано:
- в случае повторных побочных реакций степени 2 по СТС или реакций степени 3-4 по СТС — временно отменить препарат до тех пор, пока степень по СТС не снизится до степени ?1 и возобновить лечение в уменьшенной дозе;
- в случае повторных побочных реакций степени 3-4 по СТС -следует рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы до уменьшения степени нежелательных явлений до ?1 по СТС.
Пациенты особых категорий
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с онкологическими заболеваниями и нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени экспозиция панобиностата в плазме крови не меняется, в связи с чем не требуется коррекция начальной дозы препарата. У пациентов с терминальной стадией ХПН и у пациентов, находящихся на гемодиализе, применение панобиностата не изучено.
Пациенты с нарушениями функции печени
Клиническое исследование у пациентов с нарушениями функции печени показало, что экспозиция панобиностата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести увеличивается на 43% (1,4-кратное увеличение) и 105% (2-кратное увеличение) соответственно. У пациентов с нарушением функции печени слабой степени терапию препаратом следует начинать с уменьшенной дозы 15 мг.
Терапию препаратом Фаридак у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести следует начинать с уменьшенной дозы 10 мг. Возможное повышение дозы с 10 мг до 15 мг следует проводить, исходя из переносимости терапии под контролем функции печени. Следует чаще контролировать показатели функции печени у пациентов данной категории, особенно при увеличении дозы. Следует рассмотреть вопрос об изменении дозы бортезомиба.
Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени противопоказано.
Таблица 6
Рекомендованное изменение начальной дозы для пациентов с нарушениями функции печени
Следует снизить дозу препарата до 10 мг у пациентов, получающих одновременно терапию препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (Pgp), в т.ч. кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телигромицин, позаконазол и нефазодон. При необходимости длительной терапии указанными препаратами возможно увеличение дозы препарата Фаридак, исходя из переносимости терапии.
Следует избегать применения препарата Фаридак у пациентов с нарушением функции печени, получающих одновременную терапию препаратами - сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.
Не следует начинать терапию препаратами - сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 у пациентов, получающих лечение препаратом Фаридак в сниженной дозе в связи проявившимися нежелательными явлениями. При невозможности избежать одновременного применения, следует тщательно наблюдать пациента с учетом возможности дальнейшего уменьшения дозы или полной отмены терапии по клиническим показаниям.
Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Применение препарата у пациентов данной категории противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.
Применение у пациентов старше 65 лет
У пациентов старше 65 лет чаще возникали определенные нежелательные явления в связи с чем частота отмены лечения была выше. Следует особенно тщательно контролировать состояние данных пациентов, в частности с целью ранней диагностики тромбоцитопении и нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Для пациентов в возрасте старше 75 лет, в зависимости от общего состояния и сопутствующих заболеваний, возможно изменение начальной дозы или режима применения сопутствующих препаратов. Начальная доза панобиностата может составлять 15 мг в течение первого цикла, при хорошей переносимости доза может быть увеличена до 20 мг во втором цикле. Начальная доза бортезомиба может составлять 1,3 мг/м2 один раз в неделю в день 1 и 8, дексаметазона - 20 мг в день 1 и 8.