Фармакодинамика
Толтеродин является конкурентным антагонистом холинергических мускариновых рецепторов с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря. 5-гидроксиметильное производное толтеродина также высоко специфично в отношении мускариновых рецепторов и не оказывает существенного влияния на другие рецепторы.
Толтеродин снижает сократительную активность детрузора, а также уменьшает слюноотделение. В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи.
Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 недели.
Толтеродин не ингибирует CYP2D6, 2С19, ЗА4 или 1А2.
Фармакокинетика
Толтеродин в таблетках всасывается из желудочно-кишечного тракта быстрее чем в капсулах пролонгированного действия. После приема препарата в таблетках концентрация толтеродина в сыворотке достигает максимума через 1-2 часа. После приема препарата в капсулах концентрация толтеродина в сыворотке достигает максимума через 2-6 часов. В диапазоне терапевтических доз (1 -4 мг) существует линейная зависимость между значением пиковой концентрации в сыворотке крови и дозой толтеродина.
После приема внутрь толтеродин метаболизируется в основном в печени полиморфным ферментом CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата. Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства пациентов составляет около 30 л/час, терминальный период полувыведения после приема препарата в таблетках составляет 2-3 часа, а период полувыведения 5-гидроксиметильного метаболита - 3^ часа. После приема препарата в капсулах пролонгированного действия период полувыведения как толтеродина, так и 5-гидроксиметильного метаболита составляет около 6 часов. У лиц с недостаточностью CYP2D6 толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4, в результате чего образуется N-дезалкилированный толтеродин, не обладающий фармакологической активностью. Период полувыведения толтеродина у таких пациентов после приема препарата, как в таблетках, так и в капсулах пролонгированного действия составляет около 10 часов.
Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита. Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) несвязанного толтеродина у лиц с недостаточностью CYP2D6 близка к сумме AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковой дозировке. Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности CYP2D6. Стационарные концентрации достигаются в течение 2 дней после приема препарата в таблетках и в течение 4 дней после приема препарата в капсулах пролонгированного действия.
Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с недостаточностью CYP2D6, и 17% у большинства пациентов. Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда препарат принимают во время еды. Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7% и 36%, соответственно. Объем распределения толтеродина равняется 113 л. Примерно 77% толтеродина выводится с мочой и 17% с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 4% в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5- карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51% и 29% того, что выводится с мочой.
AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у больных циррозом печени выше примерно в 2 раза.
Средняя AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации инсулина 30 мл/мин). Содержание в плазме других метаболитов у этих больных значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.