Арепливир концентрат: инструкция по применению

Фавипиравир

концентрат для приготовления раствора для инфузий

▼ Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объёма клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

На 1 мл:

Действующее вещество:

Фавипиравир 40 мг

Вспомогательные вещества:

L-лизина моногидрат 19,2 мг

Натрия гидроксид до pH 6,5–8,0

Вода для инъекций до 1 мл.

Прозрачный или опалесцирующий от жёлтого или жёлтого с зеленоватым оттенком до красно-коричневого цвета раствор. Возможно выпадение единичных кристаллов, при обнаружении которых флакон необходимо энергично встряхнуть до полного растворения.

Противовирусное средство

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа A и B (половинная максимальная эффективная концентрация (EC50) 0,014–0,55 мкг/мл).

Для штаммов вирусов гриппа A и B, резистентных к адамантану (амантадину римантадину), осельтамивиру или занамивиру, EC50 составляет 0,03–0,94 мкг/мл и 0,09–0,83 мкг/мл, соответственно. Для штаммов вируса гриппа A (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа A и птичий грипп типа A, включая высокопатогенные штаммы (в том числе, H5N1 и H7N9), EC50 составляет 0,06–3,53 мкг/мл.

Для штаммов вирусов гриппа A и B, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, EC50 составляет 0,09–0,47 мкг/мл; перекрёстная резистентность не наблюдается.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). EC50 в клетках Vero E6 составляет 61,88 мкмоль, что соответствует 9,72 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показала ингибирующего действия на αДНК человека, но показала ингибирующее действие в диапазоне от 9,1 до 13,5 % на β и в диапазоне от 11,7 до 41,2 % на γ ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC50) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии Фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа A к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведённых клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Всасывание

При пероральном приёме фавипиравир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) 1,5 ч. При внутривенном введении фавипиравира однократно в диапазоне доз 400–1800 мг время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет от 1,85 до 2,05 ч. При однократном введении зависимость вводимой дозы от максимального значения концентрации фавипиравира в плазме (Cmax) носит линейный характер в диапазоне доз 400–1600 мг (r2 = 98). Зависимость вводимой дозы от площади под кривой «концентрация-время» с момента введения до последнего определяемого значения концентрации фавипиравира во временной точке (AUC0–t) носит линейный характер на всем изучаемом диапазоне доз (400–1800 мг) (r2 = 97).

В проведённом клиническом исследовании I фазы лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий при парентеральном введении время достижения максимальной концентрации (Cmax) составило 52,70 ± 14,86 мкг/мл при двукратном введении дозы 1600 мг, а время достижения максимальной концентрации (Tmax) составило 14 часов (через 2 часа после второго введения). Значения AUC0–∞ и AUC0–t составили 554,63 ± 319,12 мкг × ч/мл и 443,82 ± 200,33 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 54 %.

Метаболизм

Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.

Выведение

В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество в неизменном виде. Период полувыведения фавипиравира после перорального применения (T1/2) около 5 ч.

После внутривенного введения однократно T1/2 фавипиравира изменяется линейно в диапазоне концентраций 400 мг – 1800 мг от 1,62 до 3,37 ч.

Пациенты с нарушением функции печени

При приёме пероральной формы фавипиравира пациентами с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) увеличения Cmax и AUC составили 1,5 раза и 1,8 раз, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные увеличения Cmax и AUC для пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс C по классификации Чайлд-Пью) составляли 2,1 раз и 6,3 раза, соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (Cthrough) увеличивалась в 1,5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой и терминальной степени тяжести (СКФ <30 мл/мин) препарат не изучался.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

• Повышенная чувствительность к фавипиравиру или любому другому компоненту лекарственного препарата АРЕПЛИВИР®

• Печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести (класс C по классификации Чайлд-Пью)

• Почечная недостаточность тяжёлой и терминальной степени тяжести (СКФ<30 мл/мин)

• Беременность или планирование беременности

• Период грудного вскармливания

• Детский возраст до 18 лет.

У пациентов с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты в крови и обострение симптомов), у пожилых пациентов, пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (класс A и B по классификации Чайлд-Пью), пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и ≥30 мл/мин).

В доклинических исследованиях фавипиравира в дозировках, схожих с клиническими или меньшими, наблюдалась гибель эмбриона на ранней стадии и тератогенность.

Лекарственный препарат АРЕПЛИВИР® противопоказан беременным, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности. При назначении лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приёма препарата.

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приёма препарата и после его окончаниям течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.

При назначении лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® кормящим женщинам необходимо прекратить грудное вскармливание на время приёма препарата и в течение 7 дней после его окончания, так как основной метаболит фавипиравира попадает в грудное молоко.

Применение лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® должно осуществляться в условиях стационара.

Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, рекомендуется следующий режим дозирования:

• по 1600 мг 2 раза в 1-й день терапии, далее по 800 мг 2 раза в день, соответственно, со 2-го по 10-й день терапии.

Введение препарата осуществляется внутривенно капельно в течение 2 ч.

Применение препарата должно осуществляться на основании клинической картины и/или после лабораторного подтверждения диагноза и при наличии характерной клинической симптоматики.

Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса (отрицательный результат ПЦР- исследования), если наступит ранее.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Приготовление раствора для инфузий:

Во флаконе возможно выпадение единичных кристаллов, при обнаружении которых флакон необходимо энергично встряхнуть до полного растворения.

Перед приготовлением инфузионного раствора необходимо встряхнуть флакон с лекарственным препаратом. Затем, из флакона с 200 мл физиологического раствора (0,9 % раствора натрия хлорида) удаляют, соответственно, по 40 или 20 мл раствора и замещают эти количества требуемым количеством лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® концентрат для приготовления раствора для инфузий; 40 мг/мл. Количество флаконов препарата и замещаемый объём на инфузию представлены в таблице 1.

Для каждого введения подготавливается препарат в дозе 800 или 1600 мг в 200 мл физиологического раствора (0,9 % раствора натрия хлорида).

Таблица 1. Количество лекарственного препарата на 1 инфузию

Хранение раствора для инфузий

Раствор для инфузий следует готовить непосредственно перед применением. Приготовленный раствор для инфузий может храниться при комнатной температуре не выше 25 °C не более 4 часов.

В клиническом исследовании лекарственного препарата АРЕПЛИВИР®, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий частота пациентов с зарегистрированными случаями нежелательных явлений составила 18,75 % (15/80). В группе пациентов, принимавших АРЕПЛИВИР®, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий наблюдалось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) у 35,71 % (5/40) пациентов, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) у 7,4 (1/40), регистрировалась боль в верхних отделах живота у 7,14 % (1/40). Данные нежелательные реакции соответствуют известным нежелательным лекарственным реакциям фавипиравира, представленным в Таблице 2.

Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций основывается на классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Таблица 2. Нежелательные реакции

Сообщения о передозировке фавипиравиром отсутствуют.

Фавипиравир не метаболизируется цитохромом Р450, главным образом, метаболизируется альдегидоксидазой и частично ксантиноксидазой.

Фавипиравир ингибирует альдегидоксидазу и цитохром CYP2C8, но не индуцирует цитохром Р450.

Таблица 3. Межлекарственные взаимодействия

Лечение лекарственным препаратом АРЕПЛИВИР®, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл предусмотрено только в условиях стационара под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. Поскольку в исследованиях фавипиравира на животных наблюдалась смерть эмбрионов и тератогенность, лекарственный препарат АРЕПЛИВИР® нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.

1) При назначении лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции с их партнёрами во время приёма препарата и в течение 1 месяца после его окончания (презерватив со спермицидом). При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить приём препарата и проконсультироваться с врачом.

2) При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму. При назначении препарата пациентам мужчинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции при сексуальных контактах во время приёма препарата и в течение 3 месяцев после его окончания (презерватив со спермицидом). Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.

3) При распределении в организме человека фавипиравир попадает в грудное молоко. При назначении препарата кормящим женщинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать прекратить грудное вскармливание на время приёма препарата и в течение 7 дней после его окончания.

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл.

По 10 мл во флаконы бесцветного или темного стекла 1-го гидролитического класса или по 20 мл во флаконы бесцветного или темного стекла 1-го гидролитического класса, герметично укупоренные резиновыми пробками, обжатые колпачками алюминиевыми.

По 10 мл, 20 мл в ампулы бесцветного или светозащитного стекла.

По 1, 5, 6, 10, 12, 15, 20 флаконов с препаратом вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

По 48, 50 флаконов с приложением равного количества инструкций по медицинскому применению помещают в коробку из картона (для стационаров).

5 ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной.

2, 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

9 контурных ячейковых упаковок с приложением инструкций по медицинскому применению в количестве, равном количеству ампул, помещают в коробку из картона (для стационаров).

При температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке (пачке/коробке).

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

ЛП-007660

2021-12-03

ПРОМОМЕД РУС ООО Россия

БИОХИМИК АО Россия

• Фавибирин-400