Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
Состав
Один флакон лиофилизата содержит:
действующее вещество: адеметионин - 760,0 мг (в пересчете на адеметионин-ион) - 400,0 мг.
1 мл растворителя содержит:
L-лизина моногидрат (в пересчете на Е-лизин) - 68,5 мг, 1 М раствор натрия гидроксида - до pH 10,0-10,6, вода для инъекций - до 1 мл.
Описание
Лиофилизат: пористая масса белого или почти белого цвета.
Растворитель: прозрачная бесцветная или желтоватого цвета жидкость.Фармакологические свойства
Адеметионин относится к группе гепатопротекторов, обладает также антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами.
Восполняет дефицит S-аденозил-L-метионина (адеметионина) и стимулирует его выработку в организме, содержится во всех средах организма. Наибольшая концентрация препарата отмечена в печени и мозге. Выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфурировании, трансаминировании. В реакциях трансметилирования адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров нуклеиновых кислот, белков, гормонов и др. В реакциях транссульфатирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глютатиона (обеспечивая окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима ацетилирования (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки). Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. После декарбоксилирования участвует в реакциях аминопропилирования, как предшественник полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом, что уменьшает риск фиброзирования. Оказывает холеретическое действие. Адеметионин нормализует синтез эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах, что повышает текучесть и поляризацию мембран. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящую систему. Эффективен при внутрипеченочном (внутридольковом и междольковом) варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого, сами сульфатированные желчные кислоты дополнительно защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе). У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в т.ч. уровня прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и др. Холеретический и гепатопротективный эффект сохраняется до 3 месяцев после прекращения лечения. Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных различными гепатотоксическими препаратами. Назначение пациентам с опиоидной наркоманией, сопровождающейся поражением печени, приводит к регрессии клинических проявлений абстиненции, улучшению функционального состояния печени и процессов микросомального окисления. Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения и стабилизируется в течение 2 недель лечения. Эффективен при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину. Обладает способностью прерывать рецидивы депрессии. Назначение при остеоартритах уменьшает выраженность болевого синдрома, повышает синтез протеогликанов и приводит к частичной регенерации хрящевой ткани.
ФармакокинетикаВсасывание
Биодоступность при парентеральном введении - 96 %, концентрация в плазме достигает максимальных значений через 45 минут.
Распределение
Связь с белками плазмы крови незначительная, составляет < 5 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости.
Метаболизм
Метаболизируется в печени. Процесс образования, расходования и повторного образования адеметионина называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидралазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метальной группы от 5-метил-тетрагидрофолата. В итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) - 1,5 ч. Выводится почками.
Показания
Внутрипеченочный холестаз, поражения печени различного генеза: токсические, в т.ч. алкогольные, вирусные, лекарственные (при назначении антибиотиков, противоопухолевых, противотуберкулезных и противовирусных препаратов, трициклических антидепрессантов, пероральных контрацептивов), прецирротические и цирротические состояния, вторичные энцефалопатии, депрессивный синдром, включая вторичный, абстинентный синдром.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, I и II триместр беременности, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет, биполярные расстройства (см. раздел "Особые указания").
С осторожностью
Беременность (I триместр). Период грудного вскармливания. Одновременный прием с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантам и (такими как кломипрамин), а также препаратами растительного происхождения и препаратами, содержащими триптофан (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Пожилой возраст. Почечная недостаточность.
Беременность и лактация
Не рекомендуется назначать в I и II триместре беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Внутривенно и внутримышечно.
Лиофилизат нужно растворять в специально прилагаемом растворителе непосредственно перед введением. Остаток препарата должен быть утилизирован. Препарат нельзя смешивать с щелочными растворами и растворами, содержащими ионы кальция. В случае если лиофилизат имеет цвет, отличный от почти белого до белого с желтоватым оттенком (вследствие трещины во флаконе или воздействия тепла), препарат Адеметионин использовать не рекомендуется.
Препарат Адеметионин при внутривенном применении вводят очень медленно.
Начальная терапия
Внутривенное или внутримышечное введение: рекомендуемая доза составляет 5-12 мг/кг/сут внутривенно или внутримышечно.
Внутрипеченочный холестаз
От 400 мг/сутки до 800 мг/сутки (1-2 флакона в сутки) в течение 2-х недель.
Депрессия
От 400 мг/сутки до 800 мг сутки (1-2 флакона в сутки) в течение 15-20 дней. При необходимости поддерживающей терапии рекомендуется продолжить прием препарата в виде таблеток в дозе 800-1600 мг/сутки на протяжении 2-4 недель.
Терапия препаратом может быть начата с внутривенного или внутримышечного введения с последующим применением препарата в виде таблеток или сразу с применения препарата виде таблеток.
Применение препарата в особых клинических группах пациентов
Пациенты пожилого возраста
Клинический опыт применения адеметионина не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако, учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени, почек или сердца, другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими лекарственными средствами, дозу препарата Адеметионин пожилым пациентам следует подбирать с осторожностью, начиная применение препарата с нижнего предела диапазона доз.
Почечная недостаточность
Имеются ограниченные клинические данные о применении адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью, в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Адеметионин у таких пациентов.
Печеночная недостаточность
Параметры фармакокинетики препарата сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.
Дети
Применение препарата Адеметионин у детей противопоказано (эффективность и безопасность не установлены).
Побочные эффекты
Среди наиболее частых побочных реакций, выявленных в ходе клинических исследований с участием более 2100 пациентов, были: головная боль, тошнота и диарея. Ниже приведены данные о побочных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (n-2115) и при постмаркетинговом применении адеметионина ("спонтанные" сообщения).
Все реакции распределены по системам органов и частоте развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000).
| Система органов | Частота | Нежелательные эффекты |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Нечасто | Инфекции мочевыводящих путей |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто | Реакции гиперчувствительности Анафилактоидные или анафилактические реакции (в том числе гиперемия кожных покровов, одышка, бронхоспазм, боль в спине, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, изменение артериального давления (артериальная гипотензия, артериальная гипертензия) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия))* |
| Нарушение психики | Часто | Тревога, бессонница |
| Нечасто | Ажитация, спутанность сознания | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Головная боль |
| Нечасто | Головокружение, парестезия, дисгевзия* | |
| Нарушения со стороны сосудов | Нечасто | "Приливы", артериальная гипотензия, флебит |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Нечасто | Отек гортани* |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Часто | Боль в животе, диарея, тошнота |
| Нечасто | Сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечные расстройства, рвота | |
| Редко | Вздутие живота, эзофагит | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Кожный зуд |
| Нечасто | Повышенное потоотделение Ангионевротический отек*, кожно-аллергические реакции (в том числе сыпь, кожный зуд, крапивница, эритема)* | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Нечасто | Артралгия, мышечные спазмы |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Нечасто | Астения, отек, лихорадка, озноб*, реакции в месте введения*, некроз кожи в месте введения* |
| Редко | Недомогание |
*- нежелательные эффекты, выявленные при постмаркетинговом применении адеметионина ("спонтанные" сообщения), не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, были отнесены к числу нежелательных эффектов с частотой встречаемости "нечасто" на основании того, что верхний предел 95 % доверительного интервала оценки встречаемости не превышает 3/Х, где X = 2115 (общее количество субъектов, наблюдаемых в клинических исследованиях).
Взаимодействие
Известного лекарственного взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не наблюдалось. Имеется сообщение о синдроме избытка серотонина у больного, который принимал препарат и кломипрамин (необходима осторожность).
Особые указания
Учитывая тонизирующий эффект препарата, не рекомендуется принимать его перед сном. При применении препарата Адеметионин пациентами с циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим систематический контроль содержания азота в крови. Во время длительной терапии необходимо определять содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови. Не рекомендуется применять препарат Адеметионин пациентам с биполярными расстройствами. Есть сообщения о переходе депрессии в гипоманию или манию у пациентов, принимавших адеметионин. У пациентов с депрессией имеется повышенный риск суицида и других серьезных нежелательных явлений, поэтому во время лечения препаратом Адеметионин такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врача для оценки и лечения симптомов депрессии. Пациенты должны информировать врача в случае, если отмечающиеся у них симптомы депрессии не уменьшаются или усугубляются при терапии препаратом адеметионин. Так же имеются сообщения о внезапном появлении или нарастании тревоги у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев отмена терапии не требуется, в нескольких случаях тревога исчезала после снижения дозы или отмены препарата.
Поскольку дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты может снизить содержание препарата Адеметионин у пациентов группы риска (с анемией, заболеваниями печени, при беременности или вероятностью витаминной недостаточности, в связи с другими заболеваниями или диетой, например, у вегетарианцев), следует контролировать содержание витаминов в плазме крови. Если недостаточность обнаружена, рекомендован прием цианокобаламина и фолиевой кислоты до начала лечения препаратом или одновременный прием с препаратом Адеметионин.
При иммунологическом анализе применение препарата может способствовать ложному определению показателя высокого содержания гомоцистеина в крови.
Для пациентов, принимающих препарат, рекомендовано использовать неиммунологические методы анализа для определения содержания гомоцистеина.
Препарат Адеметионин содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в расчете на одну дозу. т.е. практически не содержит натрий.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
У некоторых пациентов при приеме адеметионина может возникнуть головокружение. Не рекомендуется водить автомобиль и работать с механизмами во время приема препарата до тех пор, пока пациент не будет уверен, что терапия не влияет на способность заниматься подобного рода деятельностью.
Форма выпуска/дозировка
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 400 мг.
Упаковка
По 400 мг действующего вещества во флаконы из трубки стеклянной для лекарственных средств или во флаконы по ISO бесцветного стекла I гидролитического класса, герметично укупоренные бромо-бутиловыми резиновыми пробками, обжатые колпачками алюминиевыми или комбинированными.
Растворитель - по 5 мл в ампулы нейтрального стекла марки НС-3 или ампулы медицинского стекла первого гидролитического класса по ISO.
По 5 флаконов с лиофилизатом и 5 ампул с растворителем помещают в пачку из картона.
В каждую пачку вкладывают инструкцию по применению и скарификатор ампульный.
При использовании ампул с надсечкой, кольцом излома или точкой излома скарификатор ампульный не вкладывают.