Состав
1 капсула содержит:
|
|
2 мг | 5 мг | 10 мг |
| Действующее вещество: | |||
| Нитизинон | 2,0 мг | 5,0 мг | 10,0 мг |
| Вспомогательное вещество: | |||
| Крахмал прежелатинизированный | 214,0 мг | 211,0 мг | 206,0 мг |
| Капсула желатиновая: | |||
| Корпус капсулы: | |||
| Желатин | до 100% | до 100% | до 100% |
| Титана диоксид (Е171) | 1,3333 % | 1,3333 % | 2,0000 % |
| Краситель железа оксид желтый (Е172) | 0,7000 % | - | - |
| Краситель железа оксид красный (Е172) | 0,0900 % | - | - |
| Краситель голубой патентованный V (Е131) | - | 0,1642% | - |
| Краситель хинолиновый желтый (Е104) | - | 1,1496% | - |
| Краситель бриллиантовый черный PN (Е151) | - | 0,0958 % | - |
| Краситель азорубин (Е122) | - | 0,0016% | - |
| Крышечка капсулы: | |||
| Желатин | до 100% | до 100% | до 100% |
| Титана диоксид (Е171) | 1,3333 % | 1,3333 % | 2,0000 % |
| Краситель железа оксид желтый (Е172) | 0,7000 % | - | - |
| Краситель железа оксид красный (Е172) | 0,0900 % | - | - |
| Краситель голубой патентованный V (Е131) | - | 0,1642% | - |
| Краситель хинолиновый желтый (Е104) | - | 1,1496% | - |
| Краситель бриллиантовый черный PN (Е151) | - | 0,0958 % | - |
| Краситель азорубин (Е122) | - | 0,0016% | - |
Описание
Дозировка 2 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус оранжевого цвета, крышечка оранжевого цвета.
Дозировка 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус темно-зеленого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.
Дозировка 10 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.
Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Дозировка 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус темно-зеленого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.
Дозировка 10 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.
Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа (НТ-1) проявляется в недостаточности фумарилацетоацетат-гидролазы, которая является заключительным ферментом метаболизма тирозина. Нитизинон является конкурентным ингибитором 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы, фермента, который предшествует фумарилацетоацетат-гидролазе в метаболизме тирозина. Ингибируя нормальный метаболизм тирозина у пациентов с НТ-1, нитизинон предотвращает накопление токсических метаболитов - малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с НТ-1 эти метаболиты превращаются в токсические производные - сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетон подавляет процесс синтеза порфирина, приводящий к накоплению 5-аминолевулината.
Терапия нитизиноном ведет к нормализации метаболизма порфирина и активности порфобилиноген-синтазы эритроцитов с нормальным содержанием 5-аминолевулината, а также к уменьшению выделения сукцинилацетона с мочой, увеличению концентрации тирозина в плазме и увеличению выведения фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования демонстрируют, что более чем у 90 % пациентов содержание сукцинилацетона в моче нормализуется в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, то сукцинилацетон в моче или плазме крови не обнаруживается.
Было отмечено, что терапия нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с накопленными статистическими данными по лечению только при помощи специальной диеты. Кроме того, было обнаружено, что ранее начало терапии в дальнейшем приводило к уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. При проведении исследования для оценки фармакокинетики, эффективности и безопасности однократного применения суточной дозы нитизинона в сравнении с двухкратным приемом суточной дозы у 19 пациентов с НТ-1 клинически важных различий в нежелательных реакциях и в других критериях оценки безопасности терапии не было выявлено. Ни у одного пациента, получающего терапию с однократным приемом суточной дозы нитизинона, не был обнаружен сукцинилацетон по окончании периода лечения. Исследование показывает, что прием препарата один раз в сутки является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастов. Тем не менее, данные ограничены для пациентов с массой тела меньше 20 кг.
Фармакокинетика
Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения для нитизинона не проводились. У десяти здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) период полувыведения (Т1/2) нитизинона составил 54 ч (в диапазоне от 39 до 86 часов). Популяционный фармакокинетический анализ проводился на группе из 207 пациентов с НТ-1.
Были измерены клиренс и Т1/2, которые составили 0,0956 л/кг веса тела/сутки и 52,1 ч соответственно.
Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа (НТ-1) проявляется в недостаточности фумарилацетоацетат-гидролазы, которая является заключительным ферментом метаболизма тирозина. Нитизинон является конкурентным ингибитором 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы, фермента, который предшествует фумарилацетоацетат-гидролазе в метаболизме тирозина. Ингибируя нормальный метаболизм тирозина у пациентов с НТ-1, нитизинон предотвращает накопление токсических метаболитов - малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с НТ-1 эти метаболиты превращаются в токсические производные - сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетон подавляет процесс синтеза порфирина, приводящий к накоплению 5-аминолевулината.
Терапия нитизиноном ведет к нормализации метаболизма порфирина и активности порфобилиноген-синтазы эритроцитов с нормальным содержанием 5-аминолевулината, а также к уменьшению выделения сукцинилацетона с мочой, увеличению концентрации тирозина в плазме и увеличению выведения фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования демонстрируют, что более чем у 90 % пациентов содержание сукцинилацетона в моче нормализуется в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, то сукцинилацетон в моче или плазме крови не обнаруживается.
Было отмечено, что терапия нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с накопленными статистическими данными по лечению только при помощи специальной диеты. Кроме того, было обнаружено, что ранее начало терапии в дальнейшем приводило к уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. При проведении исследования для оценки фармакокинетики, эффективности и безопасности однократного применения суточной дозы нитизинона в сравнении с двухкратным приемом суточной дозы у 19 пациентов с НТ-1 клинически важных различий в нежелательных реакциях и в других критериях оценки безопасности терапии не было выявлено. Ни у одного пациента, получающего терапию с однократным приемом суточной дозы нитизинона, не был обнаружен сукцинилацетон по окончании периода лечения. Исследование показывает, что прием препарата один раз в сутки является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастов. Тем не менее, данные ограничены для пациентов с массой тела меньше 20 кг.
Фармакокинетика
Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения для нитизинона не проводились. У десяти здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) период полувыведения (Т1/2) нитизинона составил 54 ч (в диапазоне от 39 до 86 часов). Популяционный фармакокинетический анализ проводился на группе из 207 пациентов с НТ-1.
Были измерены клиренс и Т1/2, которые составили 0,0956 л/кг веса тела/сутки и 52,1 ч соответственно.
Показания
Терапия пациентов с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии 1-го типа (НТ-1) в сочетании с ограничением поступления тирозина и фенилаланина с пищей.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к нитизинону и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата.
- Период грудного вскармливания для женщин, получающих терапию нитизиноном.
Беременность и лактация
Исследований применения нитизинона у беременных женщин не проводилось. Исследования у животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Нитизинон нельзя применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует терапии нитизиноном.
Неизвестно, проникает ли нитизинон в грудное молоко человека. Исследования у животных показали неблагоприятные постнатальные эффекты при проникновении нитизинона в молоко лактирующих животных. Поэтому, матери, принимающие нитизинон, должны прекратить грудное вскармливание, так как потенциальный риск для ребенка нельзя исключить.
Неизвестно, проникает ли нитизинон в грудное молоко человека. Исследования у животных показали неблагоприятные постнатальные эффекты при проникновении нитизинона в молоко лактирующих животных. Поэтому, матери, принимающие нитизинон, должны прекратить грудное вскармливание, так как потенциальный риск для ребенка нельзя исключить.
Способ применения и дозы
Терапия нитизиноном должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с НТ-1. Терапия всех генотипов заболевания должна начинаться как можно раньше для повышения общей выживаемости и во избежание осложнений, таких как печеночная недостаточность, рак печени и заболевания почек.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов детского и взрослого возраста составляет 1 мг/кг массы тела/сутки. Доза должна быть скорректирована индивидуально. Рекомендуется прием суточной дозы препарата 1 раз в сутки.
Тем не менее, ввиду ограниченных данных по пациентам с массой тела меньше 20 кг, в данной популяции пациентов рекомендуется делить суточную дозу препарата на 2 приема.
Подбор дозы
В течение всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентрацией альфа-фетопротеина. Если спустя 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела/сутки. Доза 2 мг/кг массы тела/сутки может быть назначена после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов.
Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует скорректировать в соответствии с массой тела.
В дополнение к вышеуказанному, в начале терапии, при переходе с приема суточной дозы нитизинона 2 раза в сутки на прием суточной дозы 1 раз в сутки или ухудшении состояния необходимо более тщательно контролировать все возможные биохимические показатели (концентрацию сукцинилацетона в плазме крови, содержание 5-аминолевулината в моче и активность порфобилиноген-синтазы эритроцитов).
Дополнительно к терапии нитизиноном следует придерживаться специальной диеты, исключающей поступление фенилаланина и тирозина с пищей, а также проводить контроль концентрации аминокислот в плазме крови. Рекомендуется сочетать прием препарата с приемом пищи. Капсулу можно открыть и содержимое капсулы растворить в небольшом количестве воды или другом продукте, соответствующем специальной диете, непосредственно перед приемом.
Применение препарата в особых клинических группах пациентов
Нет никаких конкретных рекомендаций по коррекции дозы нитизинона для пожилых пациентов или пациентов с почечной/ или печеночной недостаточностью.
У детей и подростков до 18 лет
Рекомендуемая доза нитизинона в мг/кг массы тела одинакова для детей и взрослых. Однако из-за ограниченных данных у пациентов с массой тела < 20 кг рекомендуется разделить общую суточную дозу на 2 приема.
Способ применения
Для приема внутрь.
Капсулу можно открыть и суспендировать содержимое в небольшом количестве воды или диетической смеси непосредственно перед приемом внутрь.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов детского и взрослого возраста составляет 1 мг/кг массы тела/сутки. Доза должна быть скорректирована индивидуально. Рекомендуется прием суточной дозы препарата 1 раз в сутки.
Тем не менее, ввиду ограниченных данных по пациентам с массой тела меньше 20 кг, в данной популяции пациентов рекомендуется делить суточную дозу препарата на 2 приема.
Подбор дозы
В течение всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентрацией альфа-фетопротеина. Если спустя 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела/сутки. Доза 2 мг/кг массы тела/сутки может быть назначена после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов.
Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует скорректировать в соответствии с массой тела.
В дополнение к вышеуказанному, в начале терапии, при переходе с приема суточной дозы нитизинона 2 раза в сутки на прием суточной дозы 1 раз в сутки или ухудшении состояния необходимо более тщательно контролировать все возможные биохимические показатели (концентрацию сукцинилацетона в плазме крови, содержание 5-аминолевулината в моче и активность порфобилиноген-синтазы эритроцитов).
Дополнительно к терапии нитизиноном следует придерживаться специальной диеты, исключающей поступление фенилаланина и тирозина с пищей, а также проводить контроль концентрации аминокислот в плазме крови. Рекомендуется сочетать прием препарата с приемом пищи. Капсулу можно открыть и содержимое капсулы растворить в небольшом количестве воды или другом продукте, соответствующем специальной диете, непосредственно перед приемом.
Применение препарата в особых клинических группах пациентов
Нет никаких конкретных рекомендаций по коррекции дозы нитизинона для пожилых пациентов или пациентов с почечной/ или печеночной недостаточностью.
У детей и подростков до 18 лет
Рекомендуемая доза нитизинона в мг/кг массы тела одинакова для детей и взрослых. Однако из-за ограниченных данных у пациентов с массой тела < 20 кг рекомендуется разделить общую суточную дозу на 2 приема.
Способ применения
Для приема внутрь.
Капсулу можно открыть и суспендировать содержимое в небольшом количестве воды или диетической смеси непосредственно перед приемом внутрь.
Побочные эффекты
Нежелательные реакции, возможные на фоне терапии нитизиноном. распределены по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10) и нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения.
Нечасто: лейкоцитоз.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия (светобоязнь), боль в глазах.
Нечасто: блефарит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь, зуд.
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: повышение концентрации тирозина в плазме крови.
Описание отдельных нежелательных реакций
Терапия нитизиноном сопровождается повышением концентрации тирозина, что может быть ассоциировано помутнением роговицы и повышением гиперкератоза.
Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно ограничить токсичность, связанную с данным типом тирозинемии.
В клинических исследованиях нитизинона агранулоцитоз тяжелой степени (<0,5x109/л)
встречался нечасто и не был связан с инфекцией. Нежелательные реакции со стороны крови и лимфатической системы уменьшаются во время дальнейшей терапии нитизиноном.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения.
Нечасто: лейкоцитоз.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия (светобоязнь), боль в глазах.
Нечасто: блефарит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь, зуд.
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: повышение концентрации тирозина в плазме крови.
Описание отдельных нежелательных реакций
Терапия нитизиноном сопровождается повышением концентрации тирозина, что может быть ассоциировано помутнением роговицы и повышением гиперкератоза.
Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно ограничить токсичность, связанную с данным типом тирозинемии.
В клинических исследованиях нитизинона агранулоцитоз тяжелой степени (<0,5x109/л)
встречался нечасто и не был связан с инфекцией. Нежелательные реакции со стороны крови и лимфатической системы уменьшаются во время дальнейшей терапии нитизиноном.
Передозировка
О случаях передозировки не сообщалось. Случайный прием нитизинона людьми, не соблюдающими специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме, что сопровождается токсическим действием на глаза, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.
Взаимодействие
Исследований взаимодействия нитизинона с другими лекарственными препаратами не проводилось.
Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP 3А4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы нитизинона.
На основе данных исследований in vitro, предполагается, что нитизинон
не ингибирует изоферменты CYP 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4-опосредованный метаболизм. Исследований взаимодействия нитизинона с продуктами питания не проводилось. Однако, в клинических исследованиях эффективности и безопасности нитизинона принимали вместе с пищей. Поэтому, если терапия нитизиноном была начата вместе с приемом пищи, рекомендуется придерживаться этого на протяжении всего курса лечения.
Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP 3А4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы нитизинона.
На основе данных исследований in vitro, предполагается, что нитизинон
не ингибирует изоферменты CYP 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4-опосредованный метаболизм. Исследований взаимодействия нитизинона с продуктами питания не проводилось. Однако, в клинических исследованиях эффективности и безопасности нитизинона принимали вместе с пищей. Поэтому, если терапия нитизиноном была начата вместе с приемом пищи, рекомендуется придерживаться этого на протяжении всего курса лечения.
Особые указания
Контроль концентрации тирозина в плазме крови
Рекомендуется провести офтальмологическое обследование пациентов перед началом лечения нитизиноном. Данное обследование на фоне терапии нитизиноном должно проводиться регулярно - не реже 1 раза в год. Пациенты, у которых появились расстройства зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом. Следует установить, придерживается ли пациент специальной диеты и определить концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме составляет более чем 500 мкмоль/л, то необходимо более строго ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, так как нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.
Контроль состояния печени
Следует регулярно исследовать функцию печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватной терапии. Контроль функции печени проводится путем определения активности «печеночных» проб и визуализации печени. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узловатых изменений в печени необходимо исключить злокачественные новообразования печени.
Контроль количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови
Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, так как в ходе клинического исследования было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.
Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между посещениями рекомендуются в случае развития нежелательных реакций.
Рекомендуется провести офтальмологическое обследование пациентов перед началом лечения нитизиноном. Данное обследование на фоне терапии нитизиноном должно проводиться регулярно - не реже 1 раза в год. Пациенты, у которых появились расстройства зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом. Следует установить, придерживается ли пациент специальной диеты и определить концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме составляет более чем 500 мкмоль/л, то необходимо более строго ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, так как нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.
Контроль состояния печени
Следует регулярно исследовать функцию печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватной терапии. Контроль функции печени проводится путем определения активности «печеночных» проб и визуализации печени. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узловатых изменений в печени необходимо исключить злокачественные новообразования печени.
Контроль количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови
Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, так как в ходе клинического исследования было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.
Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между посещениями рекомендуются в случае развития нежелательных реакций.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Применение нитизинона оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. При появлении нарушений зрения пациент должен воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до исчезновения таких нарушений.